Vasodilatadores del músculo liso mediados por GMPc

Los vasodilatadores del músculo liso mediados por GMPc, como su nombre indica, son medicamentos que promueven la dilatación de los vasos sanguíneos potenciando el efecto del monofosfato de guanosina cíclico, o GMPc para abreviar.

Estos medicamentos se utilizan principalmente para tratar la hipertensión, la insuficiencia cardíaca y la angina de pecho, que es un dolor causado por la reducción del flujo sanguíneo al músculo cardíaco.

Primero vamos a centrarnos en la estructura de los vasos sanguíneos.

Los vasos sanguíneos tienen tres capas, también llamadas "túnicas" o cubiertas, que rodean el lumen del vaso, la parte hueca del vaso que contiene la sangre.

La túnica más interna es la túnica íntima, que incluye las células endoteliales; la siguiente es la túnica media, que está formada principalmente por células de músculo liso y láminas de proteína de elastina; y, por último, está la túnica externa, que está formada por fibras de colágeno sueltas.

Además, la túnica media puede contraerse, provocando una vasoconstricción, en la que el lumen se hace mucho más pequeño; o puede relajarse, o vasodilatarse, haciendo que el diámetro del lumen aumente, permitiendo un mayor flujo sanguíneo.

Ahora, dentro de las células endoteliales de la túnica íntima, hay una enzima llamada óxido nítrico sintasa, que utiliza el aminoácido L-arginina y el oxígeno molecular para sintetizar óxido nítrico o NO para abreviar.

Una vez sintetizado, el óxido nítrico se difunde a las células musculares lisas adyacentes en la túnica media, donde se une y activa una enzima guanilil ciclasa.

Esta enzima convierte el trifosfato de guanosina, GTP, en monofosfato de guanosina cíclico, GMPc, que es un segundo mensajero que induce la relajación de las células musculares lisas de las paredes de los vasos.

Los vasodilatadores del músculo liso mediados por GMPc se dividen en dos grupos principales: los medicamentos antianginosos, que se utilizan para tratar el dolor anginoso, cuando el suministro de oxígeno al corazón es inadecuado para la función cardíaca normal; y los medicamentos antihipertensivos, que se utilizan para tratar la hipertensión arterial.

En primer lugar, empecemos con los medicamentos antianginosos, también conocidos como nitratos.

Estos medicamentos son en realidad profármacos, lo que significa que deben convertirse en su forma activa, llamada óxido nítrico, antes de poder producir el efecto deseado.

Una vez convertido, el óxido nítrico difunde a las células musculares lisas circundantes y estimula la guanilil ciclasa, aumentando así la concentración de GMPc.

En última instancia, esto provoca una vasodilatación tanto de las venas como de las arterias.

Pero, aunque afectan a ambos, los nitratos dilatan más las venas y vénulas que las arterias y arteriolas.

Además, la vasodilatación de las venas pequeñas y las vénulas da lugar a una acumulación periférica de la sangre y a una disminución del retorno de la sangre venosa al corazón.

Así, los nitratos reducen predominantemente la precarga, que es el volumen de sangre que el corazón debe expulsar en cada contracción.

Por otra parte, la vasodilatación de las pequeñas arterias y arteriolas disminuye la resistencia vascular sistémica, por lo que los nitratos también reducirán la poscarga, que es la presión contra la que debe trabajar el corazón para expulsar la sangre.

En última instancia, al reducir la precarga y la poscarga, los nitratos reducen la cantidad de trabajo que tiene que hacer el corazón y, en última instancia, disminuyen el consumo de oxígeno del corazón; pero, al mismo tiempo, aumentan el suministro de oxígeno al tejido cardíaco al dilatar las arterias coronarias en un pequeño grado.

Los medicamentos más comunes de esta clase son la nitroglicerina, el dinitrato de isosorbida y el mononitrato de isosorbida (el metabolito activo del dinitrato de isosorbida).

La nitroglicerina puede administrarse por vía sublingual, intravenosa o transdérmica.

La forma sublingual de la nitroglicerina tiene un inicio rápido, causando un efecto vasodilatador dentro de los primeros 3 minutos después de la administración que dura aproximadamente hasta 25 minutos.

Esto hace que la nitroglicerina sublingual sea útil para el tratamiento y la prevención a corto plazo de un dolor anginoso agudo.

Por otro lado, la nitroglicerina intravenosa se reserva para las personas que no responden a la nitroglicerina sublingual; mientras que la nitroglicerina transdérmica está indicada para la prevención a largo plazo de la angina de pecho.

A diferencia de la nitroglicerina, el dinitrato de isosorbida y el mononitrato de isosorbida se toman por vía oral, pero tienen un inicio de acción más largo, de 15 a 30 minutos, y una duración de acción de 6 a 10 horas, lo que los hace útiles para la prevención a largo plazo de la angina de pecho.

Los efectos secundarios habituales de los nitratos incluyen rubor, dolor de cabeza, hipotensión ortostática y taquicardia refleja, que se trata con la administración conjunta de betabloqueantes.

Curiosamente, los trabajadores de las industrias de la construcción y la demolición que se exponen regularmente a la nitroglicerina o al dinitrato de isosorbida en su trabajo pueden desarrollar la "enfermedad del lunes" Se caracteriza por acumular tolerancia a lo largo de la semana laboral y luego perderla durante el fin de semana.

Cuando vuelven a exponerse a los nitratos el lunes siguiente, experimentan taquicardias, mareos y dolores de cabeza hasta que vuelven a desarrollar tolerancia.

Es importante señalar que los nitratos están contraindicados en personas con infarto del ventrículo derecho, ya que son muy sensibles a los cambios en la precarga, por lo que pueden desarrollar fácilmente una hipotensión grave.

En cuanto a las interacciones farmacológicas, los nitratos no deben combinarse con medicamentos que se utilizan para tratar la disfunción eréctil, como el sildenafilo, el tadalafilo o el vardenafilo.

Estos medicamentos bloquean la enzima fosfodiesterasa 5, que convierte el GMPc en su forma inactiva, el GMP.

Por lo tanto, si se toman juntos, se produce una acumulación de GMPc que no puede inactivarse, lo que puede provocar una caída excesiva de la presión arterial, un infarto de miocardio o incluso la muerte.

Ahora cambiamos de marcha y pasamos a los antihipertensivos: hidralazina y nitroprusiato.

En primer lugar, vamos a centrarnos en la hidralazina, que actúa aumentando el nivel de GMPc en las células del músculo liso, pero cuyo mecanismo no se conoce del todo.

Sin embargo, a diferencia de los nitratos, la hidralazina dilata las arterias y las arteriolas más que las venas, por lo que reduce predominantemente la poscarga.

Aspectos destacados

en inglés

cGMP, or cyclic guanosine monophosphate, is a second messenger that mediates smooth muscle relaxation in response to various vasoactive agents such as nitric oxide (NO). cGMP-mediated smooth muscle vasodilators, are drugs that promote vasodilation by increasing the effect of cGMP. These drugs include hydralazine and nitroprusside, used to treat hypertension, and nitrates used to treat angina pectoris.

Fuentes

"Katzung & Trevor's Pharmacology Examination and Board Review,12th Edition" McGraw-Hill Education / Medical (2018)

"Rang and Dale's Pharmacology" Elsevier (2019)

"Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th Edition" McGraw-Hill Education / Medical (2017)

"Hurst's the Heart, 14th Edition: Two Volume Set" McGraw-Hill Education / Medical (2017)

"Formation of Nitric Oxide by Aldehyde Dehydrogenase-2 Is Necessary and Sufficient for Vascular Bioactivation of Nitroglycerin" Journal of Biological Chemistry (2016)

"Inhibition of sustained smooth muscle contraction by PKA and PKG preferentially mediated by phosphorylation of RhoA" American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology (2003)

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