Reorganización de VDJ

La respuesta inmunitaria adaptativa es muy específica para cada invasor, y eso se debe a que las células de la respuesta inmunitaria adaptativa tienen receptores que diferencian las bacterias amistosas y los patógenos potencialmente mortales a partir de sus partes únicas, llamadas antígenos.

Las células clave de la respuesta inmune adaptativa son los linfocitos B y T.

Y los receptores de antígenos de los linfocitos T y los linfocitos B tienen muchas cosas en común, una de ellas es que comparten el mismo mecanismo (llamado reordenamiento VDJ) para generar un conjunto masivamente diverso de receptores.

VDJ significa variabilidad, diversidad y unión, respectivamente, y el reordenamiento VDJ tiene 4 características clave que ayudan a garantizar que cada receptor de antígeno sea único.

En primer lugar, cada persona hereda múltiples segmentos de genes V, D y J; en segundo lugar, los segmentos de genes V, D y J se recombinan de forma aleatoria, lo que significa que cualquier V puede emparejarse con cualquier D y cualquier J; en tercer lugar, existe una inexactitud recombinacional, lo que significa que este proceso es propenso a errores a propósito, lo que conduce a una variación adicional; y en cuarto lugar, existe un reordenamiento aleatorio de dos cadenas, lo que significa que este proceso implica dos cadenas diferentes que se unen para formar el receptor.

En primer lugar, veamos nuestros receptores de antígenos.

El receptor de linfocitos B, o BCR, es esencialmente un anticuerpo, excepto que tiene una parte transmembrana que atraviesa la membrana y fija el receptor a la superficie de un linfocito B.

Al igual que los anticuerpos, el receptor de linfocitos B tiene una cadena pesada y una cadena ligera.

Una región o fragmento del receptor de linfocitos B se une al antígeno y se denomina fragmento de unión al antígeno o región Fab.

Hay dos regiones Fab en cada receptor de linfocitos B.

Luego está la región constante o el fragmento llamado región constante o Fc, que es la parte que determina qué clase de receptor de linfocitos B será, por ejemplo, IgM o IgD, y si seguirá siendo un receptor de linfocitos B unido a la membrana o si será secretado como un anticuerpo de flotación libre.

El receptor de linfocitos T, o TCR, tiene un aspecto bastante diferente, pero sigue teniendo sólo dos cadenas.

En este caso tiene una cadena alfa que es análoga a la cadena ligera de los linfocitos B, y una cadena beta que es análoga a la cadena pesada de los linfocitos B.

A diferencia del receptor de linfocitos B, las cadenas alfa y beta del receptor de linfocitos T sólo forman un receptor transmembrana, no se segregan y no hay diferentes clases.

Además, sólo tienen un sitio de unión al antígeno.

Así que el reordenamiento VDJ, realmente sólo afecta a la porción de la proteína que entra en contacto con el antígeno.

Tanto para el BCR como para el TCR, esto se conoce como la región variable o región V.

Esta región se apoya en una constante o región C.

Las regiones variables de cada uno de estos receptores son muy diversas en toda la población celular, donde no hay dos linfocitos T o linfocitos B desarrollados que reconozcan exactamente el mismo antígeno.

Esto se consigue gracias a la importante variabilidad de la secuencia genética que compone la región V, pero esta variabilidad se concentra en ciertos segmentos de la región V conocidos como regiones hipervariables o regiones determinantes de la complementariedad.

Estas localizaciones se unen cuando las dos cadenas del TCR o del BCR se juntan para crear un sitio hipervariable en la punta de cada brazo del BCR o en la punta del TCR que es el sitio de unión al antígeno.

Así que el reordenamiento VDJ se utiliza para crear la variabilidad que se observa en estas regiones hipervariables que forman el sitio de unión al antígeno real, y sólo esa parte de la proteína.

El primer paso en el reordenamiento VDJ ocurre antes de que nazcamos, en el sentido de que heredamos de cada progenitor, múltiples segmentos de genes V, D y J.

Cada persona tiene 44 segmentos génicos V, 27 segmentos D y 6 segmentos J y eso es sólo para las cadenas pesadas de linfocitos B, hay más segmentos V, D y J para la cadena beta del receptor de linfocitos T y por supuesto hay más segmentos V y J para la cadena ligera de linfocitos B y la cadena alfa de linfocitos T.

Los distintos segmentos génicos están alineados en el ADN como los vagones de un tren.

Los segmentos génicos V están situados más lejos de los genes que codifican los segmentos génicos constantes, mientras que los segmentos J están situados bastante cerca de los segmentos génicos constantes.

Y en los cromosomas que contienen los genes de la cadena pesada o cadena beta, los segmentos génicos D se sitúan entre los segmentos génicos V y J.

Para generar diversidad, estos segmentos génicos se reordenan aleatoriamente tanto en los linfocitos B como en los linfocitos T.

Es como si alguien tuviera varios pares de zapatos, pantalones y camisas y pudiera mezclarlos y combinarlos para vestirse con un montón de combinaciones diferentes.

En el caso de los linfocitos B, empezaremos por la cadena pesada y en el de los linfocitos T, por la cadena beta.

Así que digamos que para esta cadena pesada o cadena beta reordenada para tener V2-D2-J1, bueno esto sería completamente diferente y se uniría a diferentes antígenos que una cadena pesada o cadena beta que se reordenó para tener V2-D3-J1.

Así que sólo con el uso de una región D diferente, cambia completamente el antígeno que estas dos células podrían unir.

El reordenamiento de estos diferentes exones se logra teniendo secuencias señal de recombinación que son secuencias de ADN no codificantes que flanquean los puntos donde el ADN necesita ser cortado y reordenado.

Una secuencia señal de recombinación tiene tres partes.