Hipermutación somática y maduración por afinidad

La respuesta inmunitaria es muy específica para cada invasor, y eso se debe a que las células de la respuesta inmunitaria adaptativa tienen receptores que diferencian un patógeno de otro a través de sus componentes únicos, llamados antígenos. Las células clave de la respuesta inmunitaria adaptativa son los linfocitos: los linfocitos B y T, que tienen receptores de antígenos únicos, conocidos como receptor de linfocitos B, o BCR, y receptor de linfocitos T, o TCR, respectivamente. Tanto los linfocitos B como los linfocitos T se someten a un proceso denominado reordenamiento VDJ para generar un conjunto masivamente diverso de receptores. Los linfocitos B pueden aumentar aún más la diversidad de su repertorio de BCR mediante un proceso denominado hipermutación somática, y el resultado es que las células que surjan tendrán una respuesta más fuerte y específica al antígeno, lo que se denomina maduración de afinidad.

Recordemos que el receptor de linfocitos B es esencialmente un anticuerpo, excepto que está unido a la superficie del linfocito B. Y cada receptor de los linfocitos B, o anticuerpo, tiene dos partes generales: la región variable, que se une al antígeno, y la región constante, que determina la clase específica de anticuerpo: IgM, IgG, IgA, IgD o IgE.

En primer lugar, empecemos por la activación de los linfocitos B, que se produce cuando un antígeno extraño se une a los BCR adyacentes y los reticula, desencadenando así una cascada de acontecimientos que ayudan a los linfocitos B a proliferar y diferenciarse.

Una vez activado, el linfocito B internaliza el antígeno y presenta un fragmento del mismo en una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II, o MHC-clase II para abreviar. En algún momento, aparece un linfocito T CD4+ que se une al antígeno presentado.

Cuando se produce esta interacción, el linfocito T expresa en su superficie una proteína denominada ligando CD40, que se une al receptor CD40 del linfocito B. Esto desencadena una serie de acontecimientos que finalmente dan lugar a la activación de la enzima llamada citidina desaminasa inducida por activación o AID para abreviar. Esta enzima solo se encuentra en los linfocitos B y les permite realizar cortes en el ADN, provocando que el linfocito B cambie de clase de IgM a IgG, IgA o IgE.

Al mismo tiempo, el linfocito T segrega citocinas que se unen a los receptores de citocinas del linfocito B, proporcionando instrucciones específicas sobre qué clase de anticuerpo debe empezar a producir.

Debido al papel que desempeña la AID en el cambio de clase, las personas que carecen de AID padecen una afección conocida como inmunodeficiencia hiper-IgM, en la que tienen dificultades para fabricar anticuerpos distintos de los IgM. La causa más común de esta enfermedad es un defecto genético recesivo ligado al cromosoma X del ligando CD40, que hace que los linfocitos T colaboradores sean incapaces de unirse a los receptores CD40 de los linfocitos B.