Trastornos de la síntesis y el metabolismo de las purinas y las pirimidinas: Revisión de patología

Tres niños son llevados a la clínica por tres madres muy preocupadas.

El primero es Carl, un niño de 10 meses que, según su madre, siempre está enfermo con bronquitis y diarrea.

En el examen físico, usted observa que Carl es bastante pequeño para su edad.

Se obtienen estudios de laboratorio que muestran un recuento absoluto de linfocitos de 2.000 células por milímetro cúbico.

Un cultivo de esputo revela que la bronquitis de Carl está causada por una infección fúngica por Pneumocystis jirovecii.

A continuación viene Mark, un niño de 2 años con un comportamiento agresivo y autodestructivo, como morderse constantemente los labios, la lengua y los dedos.

Además, parece que Mark no es capaz de caminar ni de decir una palabra.

Su madre le cuenta que a su hermano menor, por lo tanto tío de Mark, le diagnosticaron una rara enfermedad que causaba retraso mental, y le preocupa que Mark pueda tenerla también.

En el examen físico, nota algunos depósitos anaranjados similares a la arena en sus pañales.

Los estudios de laboratorio muestran niveles elevados de ácido úrico en su sangre.

Por último, ve a Laura, una niña de 4 meses con antecedentes de anemia que se diagnosticó unos días después del nacimiento.

Desde entonces, Laura ha seguido un régimen de alimentación con biberón y suplementos de folato y vitamina B12; sin embargo, su anemia no mejora.

Al examinarla, observa una orina turbia que ha dejado algunos residuos en el pañal de Laura, por lo que pide un análisis de orina.

Los resultados revelaron que los residuos son cristales de ácido orótico.

Según la presentación inicial, los tres casos parecían deberse a un trastorno del metabolismo de las purinas y las pirimidinas.

Pero primero, un poco de repaso de bioquímica.

Normalmente, cada nucleótido puede descomponerse en un azúcar que es una desoxirribosa en el ADN o una ribosa en el ARN, seguido de uno a tres grupos fosfato, y una nucleobase, que puede ser una purina o una pirimidina.

Hay dos bases de purina, adenina y guanina; y tres bases de pirimidina, citosina, timina y uracilo.

Ahora bien, el nucleósido basado en la adenina y la ribosa es la adenosina, y un nucleótido basado en la adenosina y un fosfato sería el monofosfato de adenosina, o AMP para abreviar; mientras que la misma combinación con una desoxirribosa sería el monofosfato de desoxiadenosina, o dAMP; y la misma convención de nombres se aplica a todas las demás nucleobases.

Ahora bien, nuestras células pueden fabricar nucleótidos de dos maneras: una es la síntesis de nueva aparición, es decir, que se fabrican desde cero, y la otra es a través de la vía de rescate, mediante el reciclaje de nucleótidos.

Actualmente, las mutaciones en las enzimas que intervienen en estas vías dan lugar a trastornos hereditarios raros denominados colectivamente trastornos del metabolismo de las purinas y pirimidinas, los más importantes de los cuales son la inmunodeficiencia combinada grave, el síndrome de Lesch-Nyhan y la aciduria orótica.

[delete] Empezando por la inmunodeficiencia combinada grave, o IDCG para abreviar.

Esto afecta al desarrollo de los linfocitos B y T, por lo que hay deficiencias combinadas de anticuerpos y linfocitos T, lo que la convierte en la forma más grave de las inmunodeficiencias primarias.

De hecho, el sistema inmunitario es tan disfuncional que se considera casi completamente ausente.

Ahora bien, la IDCG puede ser causada por una variedad de mutaciones genéticas.

Algo de mucho interés es una mutación autosómica recesiva en el gen que codifica la enzima adenosina desaminasa o ADA.

Y esta forma de IDCG también se llama ADA-IDCG.

Ahora, normalmente, en la vía de rescate de las purinas, la ADA es necesario para degradar la adenosina y la desoxiadenosina en inosina y desoxiinosina.

Como consecuencia, con la deficiencia de ADA, la adenosina y la desoxiadenosina se acumulan, y éstas pueden ser tóxicas para los linfocitos B y T.

Además, el exceso de desoxiadenosina puede convertirse en monofosfato de desoxiadenosina o dAMP, luego en difosfato de desoxiadenosina o dADP, y finalmente en trifosfato de desoxiadenosina o dATP.

La acumulación de dATP lleva a la inhibición de la enzima ribonucleótido reductasa, que media la conversión de los ribonucleótidos en desoxinucleótidos, antes de que puedan incorporarse al ADN.

El resultado final es un deterioro de la síntesis de ADN en los linfocitos B y T, lo que lleva a un fallo en su maduración y proliferación.

Ahora bien, la IDCG suele presentarse en la infancia como una extrema susceptibilidad a todo tipo de infecciones bacterianas, víricas y fúngicas.

Lo más importante es que se trata de patógenos oportunistas, como Candida albicans, micobacterias no tuberculosas o Pneumocystis jirovecii, que no suelen causar infecciones graves en las personas con un sistema inmunitario sano.

Recuerde que la candidiasis oral suele presentarse con una candidiasis oral que a menudo se describe como "candidiasis de tipo requesón", no es dolorosa y puede rasparse con un depresor lingual, dejando una base mucosa roja que a veces sangra.

Además, los pacientes suelen presentar diarrea crónica y retraso del crecimiento.

Si no se trata, la IDCG tiene una mortalidad alta en el primer año de vida.

El diagnóstico de la IDCG en muchos países se basa en las pruebas de cribado de los recién nacidos.

En estas se miden los círculos de escisión de los receptores de linfocitos T, o TREC, en la sangre.

La presencia de TREC es un biomarcador del desarrollo normal de los linfocitos T, por lo que hay que recordar que en la IDCG, los TREC están ausentes.

También son necesarias pruebas de laboratorio que muestren un recuento absoluto de linfocitos inferior a 2.500 células por milímetro cúbico, y que los linfocitos T constituyan menos del 20% del total de linfocitos en la citometría de flujo.

Otros hallazgos pueden incluir la ausencia de sombra tímica en las radiografías de tórax, ya que la maduración de los linfocitos T normalmente tiene lugar en el timo.

Una biopsia de los ganglios linfáticos muestra la ausencia de centros germinales, que es donde normalmente proliferan los linfocitos B maduros para combatir las infecciones.

Finalmente, para encontrar la forma específica de IDCG, se pueden realizar pruebas genéticas para buscar el gen mutado.

Para el tratamiento, se recomienda el trasplante de células madre hematopoyéticas antes de los 3 meses de edad.

Hasta entonces, estos lactantes suelen permanecer en un entorno estéril para evitar infecciones.

Además, pueden administrarse infusiones de IgG por vía intravenosa aproximadamente una vez al mes.

A continuación, el síndrome de Lesch-Nyhan está causado por una mutación en el gen HPRT1 del cromosoma X.

Así pues, el síndrome de Lesch- Nyhan es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, lo que significa que todos los hombres portadores desarrollan la enfermedad, porque sólo tienen un cromosoma X y, por tanto, un gen HPRT1 disponible.

Las mujeres tienen dos cromosomas X, por tanto, tener una única mutación las convierte en portadoras y necesitan las dos mutaciones para tener la enfermedad.

Ahora bien, el gen HPRT1 codifica una enzima llamada hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa o HGPRT para abreviar.

Normalmente, la HGPRT trabaja en la vía de rescate de las purinas convirtiendo la guanina en GMP, así como la hipoxantina, que es un derivado natural de las purinas, en IMP.

En el síndrome de Lesch-Nyhan, el gen HPRT1 mutado significa que hay una deficiencia de la enzima HGPRT.

Como resultado, la guanina y la hipoxantina no pueden reciclarse a través de la vía de rescate, y en su lugar se degradan en xantina y luego en ácido úrico.

Al mismo tiempo, para compensar la falta de reciclaje, la vía de síntesis de nueva aparición de las purinas se acelera, lo que hace que se degraden aún más purinas en ácido úrico.

Como consecuencia, todo ese ácido úrico se acumula en la sangre, provocando una hiperuricemia.

Los síntomas del síndrome de Lesch-Nyhan suelen presentarse durante el primer año de vida.

Al principio, los riñones intentan compensar aumentando la excreción de ácido úrico en la orina, lo que se denomina hiperuricosuria.