Inhibidores de la síntesis de proteínas: Aminoglucósidos

Los aminoglucósidos son antibióticos antimicrobianos que inhiben los ribosomas bacterianos, que son los orgánulos que fabrican las proteínas.

Los genes sirven para sintetizar proteínas en dos pasos: la transcripción y la traducción.

Durante la transcripción, se "lee" un gen específico del ADN y se hace una copia llamada ARN mensajero o ARNm.

La traducción también se conoce como síntesis de proteínas, y consiste en que los ribosomas utilizan el ARNm para ensamblar proteínas a partir de aminoácidos dentro del citoplasma.

Las células procariotas, como las bacterias, tienen ribosomas más pequeños que las células eucariotas, como las humanas.

Los ribosomas bacterianos están formados por una subunidad 50S y una subunidad 30S que se combinan para formar un ribosoma 70S.

Los ribosomas eucariotas están formados por una subunidad 60S y una 40S que forman un ribosoma 80S.

Como estas proteínas son diferentes, se pueden crear fármacos que interfieran selectivamente con las bacterianas.

Tanto en las células eucariotas como en las procariotas, la síntesis de proteínas implica la iniciación, la elongación y la terminación.

En las bacterias, la iniciación se produce cuando las subunidades 50S y 30S se unen a la secuencia del ARNm para formar un complejo ribosoma-ARNm, también conocido como complejo de iniciación.

El ARNm sirve de modelo para la proteína que se va a sintetizar.

Está formado por tres secuencias largas de nucleótidos, llamadas codones.

El ARN de transferencia, o ARNt, que transporta diferentes aminoácidos puede unirse a estos codones con sus correspondientes anticodones.

El complejo completo ribosoma-ARNm tiene 3 sitios donde el ARNt puede entrar y unirse.

Se denominan sitios A, o sitio aminoacil, P, o sitio peptidil, y E, o sitio de salida (exit).

La elongación comienza cuando el primer ARNt, que lleva un aminoácido de formilmetionina, entra en el sitio P y se une al codón de inicio.

Esto provoca un cambio conformacional en el ribosoma, que desbloquea el sitio A para el siguiente ARNt.

Aquí se produce un proceso llamado corrección de errores, en el que sólo los ARNt con el anticodón correspondiente pueden unirse al codón de ARNm correspondiente.

Después de que el siguiente ARNt se una al sitio A, el aminoácido se desprende del ARNt en el sitio P, y se une al aminoácido en el sitio A por la enzima peptidil transferasa.

Este paso se denomina transpeptidación porque la cadena peptídica se transfiere del ARNt del sitio P al ARNt del sitio A.

El sitio A tiene la cadena peptídica recién formada colgando de él, mientras que el sitio P tiene un ARNt vacío sin aminoácidos.

En la etapa final de la elongación, llamada translocación, el ribosoma se desliza a través del ARNm, y el sitio A se sitúa sobre un nuevo codón, el ARNt que estaba en el sitio A se desliza hacia el sitio P, y el ARNt en el sitio P se desliza hacia el sitio E.

Ahora, un nuevo ARNt puede unirse al sitio A, y el proceso se repite hasta que se sintetiza una larga cadena peptídica, llamada proteína.

Por último, la terminación se produce cuando el ribosoma se encuentra con un codón de terminación en el ARNm.

El ARNt no puede unirse a ellos, por lo que señala el final de la síntesis de proteínas.

Para empezar a funcionar, los aminoglucósidos tienen que entrar en la bacteria y, francamente, no son muy buenos para ello.

Las bacterias Gram positivas tienen una pared celular más gruesa que las bacterias Gram negativas, por lo que los aminoglucósidos no pueden penetrar en ellas.

También requieren un cotransportador dependiente de O2 en la membrana celular para ser transportados al interior de la célula.

Obviamente, estos no se ven en bacterias estrictamente anaerobias, por lo que podemos descartar los aminoglucósidos como tratamiento para las infecciones anaerobias.

Así que, por sí solos, los aminoglucósidos sólo pueden atacar a las bacterias aerobias Gram negativas.

Una vez que entran en la bacteria, su principal mecanismo de acción es unirse de forma irreversible a las subunidades 30S e impedir la formación del complejo ribosoma-ARNm, inhibiendo así el inicio de la síntesis de proteínas y reduciendo la cantidad de proteínas que se sintetizan.

También pueden interferir en el proceso de corrección, provocando así errores en la secuencia de aminoácidos de la proteína.

Estas proteínas defectuosas acabarán provocando la muerte de la bacteria.

Por último, una subunidad 30s unida a un aminoglucósido puede adherirse al ARNm.

Esto evita la translocación, en la que el ribosoma se desliza hacia el siguiente codón.

Según la concentración aplicada, los aminoglucósidos pueden actuar como bacteriostáticos, que impiden la multiplicación de las bacterias, o como bactericidas, que las matan directamente.

Los aminoglucósidos también son conocidos por su fuerte efecto postantibiótico, ya que siguen siendo eficaces horas después de que sus niveles hayan descendido por debajo de la concentración mínima inhibitoria, o CMI, que es la concentración mínima que inhibe el crecimiento de un microorganismo.

Algunos ejemplos de la familia de los aminoglucósidos son la amicacina, la gentamicina, la neomicina, la estreptomicina y la tobramicina.

Se utilizan para tratar una gran variedad de infecciones en las vías respiratorias, las vías urinarias, la sangre, los huesos y los tejidos blandos.

Se utiliza principalmente contra bacterias Gram negativas aerobias como las especies de Proteus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter y Serratia.

La estreptomicina se utiliza a menudo contra la micobacteria de la tuberculosis, que prospera en el tejido pulmonar rico en oxígeno.

La tobramicina se administra por vía tópica para tratar las infecciones oculares, o en forma nebulizada para tratar las infecciones por Pseudomonas aeruginosa en personas con fibrosis quística.

Ahora, ¿recuerda que la gruesa pared celular de las bacterias Gram positivas detiene los aminoglucósidos? Si añadimos un inhibidor de la síntesis de la pared celular, como un antibiótico betalactámico, como la penicilina, o la vancomicina, podemos demoler o debilitar eficazmente la pared celular, permitiendo que los aminoglucósidos se cuelen.

Una combinación como ésta se utiliza para tratar las infecciones por enterococos Gram positivos, como la endocarditis infecciosa.