Inhibidores de la proteasa

Los inhibidores de la proteasa son una parte importante de la TARGA, o terapia antirretrovírica altamente activa, que es la combinación de medicamentos utilizada en el tratamiento del SIDA.

El SIDA está causado por un retrovirus que contiene ARN llamado el virus de la inmunodeficiencia humana o VIH.

Los inhibidores de la proteasa, o IP, actúan inhibiendo la enzima proteasa del VIH-1, que impide la formación de nuevos virus y la posterior infección de las células del hospedador.

El VIH es un retrovirus de ARN con envoltura, de cadena simple y sentido positivo, que se dirige a las células del sistema inmunitario que tienen moléculas llamadas CD4 en sus membranas.

Entre ellos se encuentran los macrófagos, las células dendríticas y, especialmente, los linfocitos T colaboradores CD4+.

El VIH se adhiere a la molécula CD4 a través de una proteína llamada gp120 que se encuentra en su envoltura.

Ahora bien, dentro de su envoltura, el VIH contiene una nucleocápside que es una cápsula que contiene un ARN monocatenario y algunas enzimas víricas, como la transcriptasa inversa, la integrasa y la aspartato proteasa, también conocida como proteasa madura del VIH-1.

Cuando el VIH se une a los receptores, la envoltura vírica se fusiona con la membrana celular de la célula inmunitaria, liberando el contenido de la nucleocápside en el citoplasma de la célula hospedadora indefensa.

Una vez dentro de la célula CD4+, la transcriptasa inversa empieza a actuar.

Utiliza el ARN vírico monocatenario como un molde y los nucleótidos presentes en el citoplasma de la célula CD4+ para transcribir un ADN "provírico" complementario de doble cadena.

Este ADN provírico entra en el núcleo del linfocito T colaborador y se introduce en el ADN de la célula, listo para ser transcrito en ARN mensajero (ARNm).

Estos ARNm viajan hasta los ribosomas, que los traducen en largas poliproteínas Gag-Pol, que son un montón de proteínas víricas unidas.

Ahora bien, las células humanas no vienen con el equipo para procesar estas largas cadenas de poliproteínas, pero una de las enzimas que el VIH libera en la célula es una proteasa llamada aspartato proteasa, o proteasa del VIH-1.

Esta enzima corta la poliproteína en proteínas víricas individuales y funcionales.

Estas proteínas se agrupan para formar nuevos virus del VIH, que se desprenden de la membrana celular para infectar más células.

[delete] Con el tiempo se infectan cada vez más células inmunitarias, y el sistema inmunitario empieza a fallar, en la denominada inmunodeficiencia, lo que aumenta el riesgo de infecciones y tumores que un sistema inmunitario sano normalmente sería capaz de rechazar.

Estas complicaciones se denominan SIDA, o síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

Ahora, para evitar la formación de nuevos virus del VIH y la posterior infección de las células del hospedador, podemos utilizar los inhibidores de la proteasa, o IP.

Como su nombre indica, los inhibidores de la proteasa se unen a la proteasa del VIH-1 y la inhiben, por lo que la incapacitan para procesar las poliproteínas Gag-Pol, de modo que no se pueden fabricar nuevos virus.

Los medicamentos más comunes de esta clase son atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir y ritonavir.

Estos medicamentos rara vez se utilizan solos, ya que el VIH desarrolla rápidamente resistencia a ellos por mutaciones puntuales del gen pol, que es el que codifica la proteasa del VIH-1.

Normalmente, los inhibidores de la proteasa se utilizan como parte de la terapia antirretrovírica de gran actividad, o TARGA, junto con los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, o ITIN, como el tenofovir.

Esto es para que, si el VIH desarrollara una mutación que lo hiciera resistente a los inhibidores de la proteasa, aún pudiera ser eliminado por los INTR.

Ahora bien, todos los inhibidores de la proteasa son metabolizados por una clase de enzimas llamada citocromo P450, por lo que tienen muchas interacciones farmacológicas.

Los medicamentos que inhiben esta enzima, como la cimetidina y los macrólidos, aumentan la concentración de inhibidores de la proteasa en la sangre, mientras que los medicamentos que inducen la actividad de la enzima, como la rifampicina, disminuyen su concentración.

Pero, además de ser sustratos, los inhibidores de la proteasa también son inhibidores del citocromo P450, especialmente el ritonavir, que inhibe el metabolismo de medicamentos como la warfarina.