Tumores hipofisarios: revisión de la patología

Un niño de 6 años llamado Alex acude a la consulta con fuertes cefaleas y problemas de visión que comenzaron hace 6 meses. Más concretamente, tiene cierta dificultad para ver cosas en la periferia, lo que describe como visión en túnel. La exploración revela hemianopía bitemporal y una estatura mucho más alta de lo esperado para su edad, con brazos y piernas desproporcionadamente largos. En la consulta también está María, que dice que lleva 2 años intentando quedarse embarazada sin éxito. También menciona que no ha tenido la menstruación en 3 meses, pero que ha tenido una secreción lechosa en los pezones. Se midieron las hormonas en el suero en ambos y se detectó un aumento de las concentraciones del factor de crecimiento similar a la insulina 1 en Alex y un aumento de las concentraciones de prolactina en María.

Parece que ambos tienen una enfermedad que afecta a la hipófisis. Revisararemos ahora la fisiología. La hipófisis es una glándula pequeña situada en un espacio óseo diminuto llamado silla turca. Está unida al hipotálamo por el tallo hipofisario, y se divide en la adenohipófisis (anterior) y la neurohipófisis (posterior). La neurohipófisis no es glandular, por lo que no produce sus propias hormonas. Almacena y segrega oxitocina y hormona antidiurética, que se producen en el hipotálamo. La adenohipófisis tiene cinco tipos de células productoras de hormonas. En primer lugar, las lactótrofas segregan prolactina, que estimula la producción de leche materna e inhibe la ovulación y la espermatogenia. En segundo lugar, las somatótrofas segregan la hormona del crecimiento, o GH. La GH actúa directamente en los tejidos diana para estimular el crecimiento y el desarrollo. Las corticótrofas segregan la hormona adrenocorticótropa, o ACTH. La ACTH hace que las glándulas suprarrenales secreten cortisol. El cortisol se encarga de la respuesta al estrés y de mantener la presión arterial y la glucemia en el intervalo normal. En cuarto lugar, las tirótrofas segregan la hormona estimulante de la tiroides, o TSH. La TSH hace que la glándula tiroides libere hormonas tiroideas, T3 y T4. Las hormonas tiroideas aceleran la tasa metabólica basal de todas las células, por lo que mantienen los procesos celulares a un ritmo óptimo. Y, por último, las células gonadótrofas segregan la hormona luteinizante, o LH, y la hormona foliculoestimulante, o FSH, que estimulan la producción ovárica o testicular de células sexuales y hormonas sexuales.

La mayoría de los tumores hipofisarios son adenomas, que son benignos. Estos tumores pueden producirse de forma espontánea, pero también pueden estar asociados a ciertos trastornos, como la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1, o NEM1, en la que también se desarrollan tumores en las glándulas paratiroideas y el páncreas. Cuando un adenoma hipofisario mide menos de un centímetro, se llama microadenoma. Como estos tumores son pequeños, rara vez causan síntomas y suelen ser hallazgos incidentales en las técnicas de imagen cerebrales. Si el tumor tiene más de un centímetro de diámetro, se denomina macroadenoma. A medida que crecen, los macroadenomas pueden presionar las partes sanas de la hipófisis y causar cefaleas intensas e hipopituitarismo, que es la disminución de una o todas las hormonas de la adenohipófisis. Si el tumor crece hacia arriba, puede comprimir el quiasma óptico cercano, que es donde se cruzan parcialmente los nervios ópticos. Esto provoca anomalías visuales, como la hemianopsia bitemporal, o estrechamiento del campo visual. Si se extiende lateralmente, puede invadir el seno cavernoso, una estructura hecha de canales venosos situados a ambos lados de la silla turca, y presionar los nervios que la atraviesan. Esto provoca el síndrome del seno cavernoso. El síndrome consiste en oftalmoplejía, que es la debilidad o parálisis de los músculos implicados en el movimiento del ojo debido a la compresión de los NC III, IV y VI; disminución de la sensibilidad corneana y maxilar debido a la compresión del NC V; y síndrome de Horner debido a la compresión del plexo simpático dentro del seno. Recuerde que el síndrome de Horner es una combinación de miosis, o disminución del tamaño de las pupilas; ptosis, o párpado caído; y anhidrosis, o disminución de la sudoración.

Tanto los micro como los macroadenomas pueden ser no funcionales o funcionales. La mayoría de los adenomas no funcionales crecen durante mucho tiempo sin causar ningún problema, hasta alcanzar el tamaño de un macroadenoma. Los macroadenomas se presentan con síntomas de compresión, especialmente cefalea, hemianopsia bitemporal y diplopía. A veces, también pueden aparecer rasgos de hipopituitarismo, como alteraciones del crecimiento, disfunción sexual e intolerancia al frío. Otra posible consecuencia es la apoplejía hipofisaria, que se produce cuando los vasos sanguíneos del adenoma se rompen y provocan una hemorragia que comprime los vasos sanguíneos de la propia hipófisis. Los síntomas son similares a los causados por la compresión, como la hemianopsia bitemporal y cefaleas intensas, pero también pueden aparecer signos meníngeos como rigidez en el cuello. Debido a la obstrucción de la irrigación sanguínea de la hipófisis, se produce isquemia hipofisaria, necrosis y pérdida de la función hipofisaria. Los adenomas no funcionales suelen diagnosticarse en una RM cerebral, y el cribado de la hormona hipofisaria también puede mostrar una disminución de las concentraciones hormonales en los casos de hipopituitarismo. El tratamiento de los pacientes sintomáticos consiste en cirugía transesfenoidal. Sin embargo, los adenomas asintomáticos de menos de 2 centímetros pueden controlarse con una RM, una prueba del campo visual y la detección de hiposecreción o hipersecreción hormonal.

Los adenomas funcionales, en cambio, suelen provocar un exceso de hormonas. Los adenomas lactótropos, o prolactinomas, son el tipo más frecuente. Normalmente, el hipotálamo controla la secreción de prolactina: inhibe su producción liberando dopamina a través de la vía tuberoinfundibular y estimula su producción a través de la hormona liberadora de tirotropina, o TRH. La prolactina también provoca una retroalimentación negativa al inhibir su propia secreción, ya que provoca la liberación de dopamina del hipotálamo. Sin embargo, cuando hay demasiada prolactina, se pierde la inhibición de la dopamina y el hipotálamo ya no puede regular la producción de prolactina. Un macroadenoma también puede obstruir el flujo de dopamina desde el hipotálamo, pero, en comparación con los prolactinomas, el aumento de la prolactina suele ser leve y menor de 100 ng/ml. En las mujeres premenopáusicas, el síntoma principal de la hiperprolactinemia es la galactorrea, o una secreción lechosa del pezón fuera de la lactancia o el embarazo. Otra consecuencia importante es que el exceso de prolactina suprime la producción hipotalámica de la hormona liberadora de gonadotropina, o GnRH, lo que hace que la hipófisis secrete menos LH y FSH. Sin la estimulación de las gonadotropinas, las gónadas no pueden segregar hormonas sexuales, como los estrógenos y la progesterona, lo que provoca hipogonadismo. Los síntomas del hipogonadismo pueden incluir infertilidad, amenorrea (que es la ausencia de menstruación) y sequedad vaginal. La osteoporosis es otra consecuencia que se comprueba con frecuencia, y puede producirse debido a la pérdida de densidad ósea secundaria a la disminución de las concentraciones de estrógenos. Como resultado, estas mujeres tienden a tener fracturas por fragilidad. Los varones suelen desarrollar disminución de la libido, impotencia, infertilidad, ginecomastia y, raramente, galactorrea. La mayoría de los pacientes también pueden presentar síntomas de compresión, como hemianopsia bitemporal y cefaleas. Una RM cerebral que muestra el tamaño y la extensión del tumor y un análisis de sangre que muestra concentraciones séricas elevadas de prolactina confirman el diagnóstico. El tratamiento se basa en agonistas de la dopamina, como la cabergolina o la bromocriptina, que inhiben la secreción de prolactina como lo haría la dopamina. Si el tumor es grande, se puede intentar la extirpación transesfenoidal.

Los adenomas somatótropos producen hormona del crecimiento y son el segundo tipo más frecuente de adenoma hipofisario. El exceso de hormona del crecimiento provoca síntomas diferentes en los niños y en los adultos. En los niños causa gigantismo, que es un aumento del tamaño del cuerpo y de la estatura, con brazos y piernas desproporcionadamente largos. Debe recordar que estos niños pueden llegar a ser muy altos, porque, a diferencia de otras causas de gigantismo, la GH no acelera el cierre epifisario del hueso, que es el responsable del crecimiento lineal. En los adultos causa acromegalia, en la que se produce un agrandamiento de los huesos del cráneo, las manos y los pies. Otras posibles características de la acromegalia son una lengua grande con surcos profundos, voz grave, diaforesis, que es una sudoración excesiva, alteración de la tolerancia a la glucosa y mayor riesgo de pólipos colorrectales y cáncer. Tanto en el gigantismo como en la acromegalia también puede producirse un agrandamiento de los órganos viscerales, como el corazón. El cribado de un adenoma somatótropo es un aspecto importante. Se hace midiendo las concentraciones del factor de crecimiento similar a la insulina 1, o IGF-1, que es una hormona producida por el hígado a través de la cual la GH estimula el crecimiento de los huesos largos. Esto se debe a que la secreción diaria de GH es pulsátil, pero estimula al hígado para que libere una cantidad constante de IGF-1 a lo largo del día. Si se detectan concentraciones elevadas, se hace una prueba de tolerancia a la glucosa oral, en la que se mide la GH sérica antes y después de la administración de glucosa. Esto se debe a que, en las personas sanas, el aumento de la glucemia hace que el organismo deje de producir GH. Si las concentraciones de GH permanecen iguales, se puede diagnosticar hipersecreción de la hormona del crecimiento. También puede ser necesaria una RM cerebral para evaluar la localización y el tamaño del tumor. El tratamiento consiste en la extirpación transesfenoidal. Si la cirugía no tiene éxito, el tratamiento médico se hace con agonistas de la dopamina, como la cabergolina, o un antagonista de los receptores de la GH, como el pegvisomant. Algunos casos pueden requerir también radioterapia.

Los adenomas corticótropos segregan un exceso de ACTH, lo que causa la enfermedad de Cushing. Esta es diferente del síndrome de Cushing. El síndrome de Cushing se refiere a todos los síntomas causados por las concentraciones elevadas de cortisol, que no solo se producen en la enfermedad de Cushing, sino en muchos otros trastornos, como los tumores ectópicos secretores de ACTH o los tumores suprarrenales. Los síntomas posibles comprenden un cambio en la distribución de la grasa que provoca facies de luna llena (cara redonda en forma de luna llena), giba de búfalo, que es un depósito de grasa en la parte superior de la espalda, y obesidad de predominio troncal, en la que la grasa se acumula alrededor del abdomen y el tronco en lugar de en las extremidades. La enfermedad de Cushing también puede provocar hiperpigmentación de la piel. Esto se debe al aumento de las concentraciones de la hormona estimulante de los melanocitos, o MSH, que indica a los melanocitos que produzcan mucha melanina, lo que hace que la piel se vuelva más oscura de lo normal. Esto ocurre porque la ACTH comparte un precursor común con la MSH, llamado proopiomelanocortina, por lo que, cuando la producción de ACTH aumenta, también se produce más MSH. El diagnóstico se basa en el aumento de la ACTH en el suero y de las concentraciones de cortisol en la orina durante 24 horas. Sin embargo, hay que tener en cuenta que también es necesaria una prueba de supresión con dosis altas de dexametasona para distinguir entre la secreción hipofisaria o ectópica de ACTH. La dexametasona es un corticoesteroide sintético que proporciona una retroalimentación negativa a la hipófisis, que da lugar a la supresión de la producción de ACTH. Por lo tanto, si las concentraciones de ACTH y cortisol descienden después de la prueba, significa que el aumento estaba causado por un tumor hipofisario. Si las concentraciones se mantienen igual, significa que hay una fuente ectópica de ACTH. El tratamiento también es la extirpación transesfenoidal, pero, si no se puede extirpar todo el tumor, se puede utilizar radioterapia. También se puede iniciar un tratamiento con fármacos que bloquean la síntesis suprarrenal de cortisol, como la metirapona, para controlar los síntomas. Si los fármacos no son suficientes para bloquear los efectos del cortisol, un último recurso es extirpar quirúrgicamente ambas glándulas suprarrenales.