Agonistas opioides, agonistas-antagonistas mixtos y agonistas parciales

Los medicamentos opioides se utilizan principalmente para controlar el dolor. Algunos de ellos también se utilizan para tratar la diarrea y la tos. Cuando se trata el dolor, el objetivo debe ser utilizar opioides de acción corta en la dosis eficaz más baja durante el menor tiempo posible, y aumentar lentamente la dosis solo cuando sea necesario.

Como clase, los opioides tienen algo en común: se unen a los receptores de opioides del cerebro, la médula espinal y el tubo digestivo. Algunos son endógenos, es decir, los produce naturalmente el organismo, como las endorfinas, llamadas así por "morfina endógena", debido a sus efectos similares en el organismo. Otros son exógenos, es decir, provienen de fuera del cuerpo, como la heroína y la morfina, que provienen de la adormidera, una planta con flores que rezuma un líquido blanco lechoso.

Para entender cómo funcionan los opioides, vamos a centrarnos en una región de la médula espinal que tiene receptores opioides. Normalmente, en ausencia de endorfinas, las fibras nociceptivas transportan las señales de dolor desde el cuerpo hasta el asta dorsal, o posterior, de la médula espinal, donde liberan neurotransmisores como el glutamato, la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina. Estos neurotransmisores hacen que las señales de dolor se transmitan al cerebro a través de las vías ascendentes del dolor.

Supongamos que alguien va a jugar un partido de bádminton. El ejercicio libera endorfinas que activan los tres receptores de opioides principales situados en las neuronas, llamados receptores mu, kappa y delta.

Cuando las endorfinas u otros opioides se unen a estos receptores en los terminales presinápticos de las fibras nociceptivas, inhiben la apertura de los canales de calcio, impidiendo la afluencia de calcio y bloqueando así la liberación de neurotransmisores causantes del dolor, como el glutamato, la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina.

Al mismo tiempo, las endorfinas también se unen a las neuronas postsinápticas,

abriendo aquí los canales de potasio, lo que provoca la hiperpolarización y la disminución de la excitabilidad de la neurona. Estos efectos combinados reducen la transmisión de señales de dolor al cerebro.

Si ascendemos hasta la vía de recompensa del cerebro, formada por regiones del mesencéfalo como el área tegmental ventral, el núcleo accumbens y la corteza prefrontal, encontramos otro efecto importante de los opioides.

En este caso, las neuronas inhibitorias liberan normalmente ácido gamma-aminobutírico, o GABA, en el terminal presináptico, que, a su vez, inhibe las neuronas dopaminérgicas postsinápticas, lo que provoca una disminución de la liberación de dopamina.

Cuando las endorfinas o los opioides llegan y se unen a los receptores opioides de estas neuronas inhibidoras gabérgicas, provocan una disminución de la liberación de GABA.

Con menos GABA, hay menos inhibición de las neuronas dopaminérgicas y, por tanto, más dopamina. Más dopamina produce una sensación de calma y sentimientos de placer o euforia.

Cambiando de tema y dejando de lado la dopamina, algunos opioides también afectan a las vías serotoninérgicas. En respuesta a ciertos opioides, los tractos descendentes del cerebro activan neuronas que liberan serotonina en la médula espinal, reduciendo la transmisión ascendente del dolor.

Una conexión importante aquí es que, cuando los opioides serotoninérgicos se combinan con medicamentos que también aumentan los niveles de serotonina, se puede producir una afección potencialmente mortal denominada síndrome serotoninérgico.

Por último, pero no por ello menos importante, echemos un vistazo a las vías noradrenérgicas.

En este caso, los opioides tienen un efecto inhibidor sobre las neuronas noradrenérgicas del cerebro, especialmente en el locus coeruleus, lo que provoca una disminución de la liberación de norepinefrina. Esto contribuye a los efectos sedantes de los opioides y es una de las razones por las que pueden provocar depresión respiratoria.

Aunque todos los opioides se unen a los receptores de opioides, no todos tienen el mismo efecto. Algunos opioides, como la morfina, actúan igual que las endorfinas y, cuando se unen a los receptores opioides, desencadenan toda una serie de efectos opioides, como analgesia, euforia y sedación. Se denominan agonistas completos.

Otros, como el tramadol, activan los receptores opioides, pero tienen un efecto más débil. Estos opioides se denominan agonistas parciales.

Existe un "efecto techo" en la analgesia que pueden proporcionar, lo que significa que no progresará más allá de cierto punto incluso con dosis adicionales. También provocan menos depresión respiratoria y euforia que los agonistas completos.

Algunos opioides actúan preferentemente sobre los receptores mu y otros sobre los kappa o los delta. De hecho, pueden tener un efecto agonista en un receptor y un efecto antagonista en otros. Se denominan agonistas-antagonistas mixtos.

Vamos a ver primero algunos agonistas completos. Los fármacos más utilizados de esta clase son la morfina, la metadona, el fentanilo, la meperidina, la codeína, la hidrocodona y la oxicodona. Aunque no es un fármaco, la heroína también es un agonista completo. Los opioides pueden administrarse por muchas vías, pero algunas de las más habituales son la oral, la intravenosa o a través de parches en la piel, como en el caso del fentanilo. El fentanilo es un agonista completo muy potente y normalmente solo se utiliza para controlar el dolor intenso que no puede aliviarse con otros medicamentos opioides; también se emplea como anestésico debido a su rápida aparición y corta duración de acción. La codeína es un agonista completo más débil y suele tomarse por vía oral con otros analgésicos, como el paracetamol, para tratar dolores moderados, como los que se producen después de una intervención dental.

Los opioides también pueden actuar sobre el centro de la tos del tronco encefálico para suprimir la tos, lo que convierte a la codeína y la hidrocodona en opciones antitusivas útiles en adultos con tos grave refractaria a otros medicamentos.

Históricamente, la meperidina se utilizaba para el parto y otros tratamientos del dolor, pero ha dejado de utilizarse debido a sus efectos secundarios y a la disponibilidad de alternativas más seguras.

Por desgracia, los opioides tienen un alto riesgo de causar dependencia, y las sensaciones de euforia que producen, especialmente los agonistas completos, pueden conducir a trastornos por consumo de sustancias.

La metadona es un agonista completo que no provoca la euforia intensa de otros opioides y tiene una semivida larga, por lo que suele administrarse para disminuir los síntomas de abstinencia en personas con trastorno por consumo de opioides. Una ventaja añadida es que también bloquea la sensación de euforia que produce la toma de otros opioides, por lo que ayuda a prevenir el uso indebido.

También hay algunos opioides que no tienen ningún efecto analgésico significativo. Por ejemplo, la loperamida, un agonista opioide mu de acción periférica, se utiliza para reducir la motilidad del tracto gastrointestinal y tratar la diarrea. Permanece principalmente en el intestino y es transportado activamente fuera del sistema nervioso central en dosis estándar, por lo que tiene menos potencial de uso indebido que otros opioides.

Los agonistas parciales que más se utilizan son la buprenorfina, el butorfanol, la pentazocina y el tramadol. Los tres primeros también se clasifican como agonistas-antagonistas mixtos. La buprenorfina es un agonista parcial del receptor mu y un antagonista del receptor kappa, mientras que el butorfanol es un agonista del receptor kappa pero un antagonista o agonista parcial del receptor mu. Esto significa que, cuando se administra solo, actúa como un agonista parcial en el receptor mu, pero, si un agonista completo está presente al mismo tiempo, el butorfanol bloqueará su unión, actuando como un antagonista. La pentazocina es un agonista completo del receptor kappa y un agonista parcial y antagonista débil del receptor mu.

Los tres pueden utilizarse para tratar el dolor moderado que no se controla con otros medicamentos; sin embargo, el butorfanol y la pentazocina se utilizan raramente en la práctica.

El tramadol es un agonista parcial del receptor mu y se utiliza para el dolor moderado o intenso, a menudo después de una intervención quirúrgica.

Ahora bien, cuando estos medicamentos compiten por los mismos receptores que los agonistas completos, provocan una disminución del efecto general del agonista completo e incluso pueden desplazarlos de los receptores.

Por un lado, esto puede ser positivo; como agonista parcial, la buprenorfina puede estimular los receptores opioides lo suficiente como para disminuir el ansia y ayudar con los síntomas leves de abstinencia en personas con trastorno por consumo de opioides, sin desencadenar sensaciones eufóricas ni depresión respiratoria. Sin embargo, como desplazan a los agonistas completos, estos medicamentos pueden provocar síntomas de abstinencia importantes si se administran a alguien con dependencia física de un agonista completo.

Veamos los efectos secundarios. En el sistema nervioso central, la estimulación de los receptores opioides mu puede causar euforia, pero la estimulación de los receptores kappa puede provocar lo contrario, disforia, en la que la persona se siente infeliz e incómoda. La estimulación de los receptores de opioides en el tubo digestivo provoca una disminución de la motilidad y estreñimiento, pero aumenta el tono de las vías biliares, lo que puede empeorar el dolor de los cólicos biliares. Otros efectos secundarios son pupilas puntiformes o constricción pupilar, rubefacción y náuseas.