Antiinflamatorios no esteroideos

Para entender cómo actúan los AINE, primero hay que hablar brevemente de la inflamación, que es la respuesta del organismo a un estímulo perjudicial, como una infección o una lesión.

Durante la inflamación, las células inmunitarias utilizan una enzima llamada fosfolipasa A2 para tomar fosfolípidos de la membrana y fabricar un ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos, llamado ácido araquidónico.

El ácido araquidónico es un sustrato para una enzima denominada ciclooxigenasa o COX.

La enzima ciclooxigenasa existe en dos isoformas diferentes: COX-1 y COX-2.

La COX-1 es una enzima constitutiva, lo que significa que siempre está activa, mientras que la COX-2 es una enzima inducible, lo que señala que debe activarse para ser funcional.

Esta acción está provocada normalmente por las células inmunitarias y las células endoteliales vasculares durante la inflamación.

Ambas enzimas producen prostaglandina E2 (PGE2) y prostaciclina (PGI2), que causan vasodilatación y atraen a la zona diferentes células inmunitarias.

También actúan sobre las neuronas que detectan el dolor, llamadas nociceptores, y las hacen más sensibles a los estímulos al reducir su umbral de activación.

Por último, estimulan el hipotálamo para que aumente la temperatura corporal, lo que provoca fiebre.

La prostaglandina E2 también tiene otros efectos como provocar contracciones uterinas, disminuir la secreción de ácido y aumentar la producción de mucosidad protectora en el estómago.

Así, en condiciones como la inflamación, el dolor o la fiebre, los AINE pueden utilizarse para inhibir la ciclooxigenasa y disminuir la producción de prostaglandinas.

Dependiendo de cómo interaccionen con estas enzimas, los AINE se subdividen en 2 grupos principales: inhibidores irreversibles de la COX, como el ácido acetilsalicílico, e inhibidores reversibles de la COX, o AINE sin ácido acetilsalicílico.

Los AINE sin ácido acetilsalicílico pueden subdividirse en dos grupos: los inhibidores no selectivos de la COX, que incluyen medicamentos comunes como el ibuprofeno, y los inhibidores selectivos de la COX-2, como el celecoxib.

Empecemos con el ácido acetilsalicílico, que actúa inhibiendo irreversiblemente tanto la COX-1 como la COX-2.

El ácido acetilsalicílico se toma por vía oral y la mayor parte de la absorción se produce en el íleon.

Una vez absorbida en el torrente sanguíneo, el ácido acetilsalicílico inhibe de forma irreversible la COX-1 en las plaquetas mediante acetilación covalente, disminuyendo así la producción de tromboxano A2 en las plaquetas.

Dado que el tromboxano A2 es un activador de las plaquetas, esto hace que el ácido acetilsalicílico sea útil como medicamento antiplaquetario.

Como el ácido acetilsalicílico impide de forma irreversible que las plaquetas sinteticen nuevas enzimas COX-1, el efecto del ácido acetilsalicílico persistirá hasta que se produzcan suficientes plaquetas nuevas capaces de producir enzimas COX-1.

Esto conduce a un aumento del tiempo de sangrado sin afectar al TP o al TPT.

A continuación, en el hígado, el ácido acetilsalicílico se metaboliza en salicilato, que no tiene el efecto antiplaquetario, pero sí propiedades antiinflamatorias.

El salicilato actúa inhibiendo la COX-2, reduciendo así la producción de prostaglandinas, lo que provoca una disminución de la inflamación, el dolor y la fiebre; por ello, se utiliza habitualmente para tratar las cefaleas y los dolores musculoesqueléticos.

También se emplea para el tratamiento a corto plazo de dolores crónicos como la artrosis, la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante.

Es importante tener en cuenta que los efectos del ácido acetilsalicílico dependen de la dosis: las dosis bajas, inferiores a 300 mg/día, actúan como antiagregantes plaquetarios; las medias, entre 300 y 2400 mg/día, como antipiréticos y analgésicos, y las dosis altas, superiores a 2.400 mg/día, como antiinflamatorios.

Las dosis bajas o "ácido acetilsalicílico para bebés" en forma de comprimidos de 81 mg se utilizan a largo plazo para ayudar a prevenir los infartos de miocardio, los accidentes cerebrovasculares y la formación de coágulos en personas con alto riesgo de desarrollarlos.

Pasemos ahora a los inhibidores no selectivos de la COX, que inhiben reversiblemente tanto la COX-1 como la COX-2.

Los medicamentos más comunes de esta clase son el ibuprofeno, el naproxeno, el cetorolaco, la indometacina, el sulindaco, el meloxicam y muchos otros.

Todos estos medicamentos pueden tomarse por vía oral, pero el cetorolaco, el ibuprofeno y la indometacina son los únicos AINE que también están disponibles en forma parenteral.

Al igual que el ácido acetilsalicílico, estos medicamentos inhiben la COX-1 y tienen un efecto antiplaquetario, pero como son inhibidores reversibles, su efecto es transitorio; así pues, no aportan el mismo beneficio que el ácido acetilsalicílico.

Si se toman junto con el ácido acetilsalicílico, incluso compiten por los sitios de unión de la COX-1, lo que provoca una disminución del efecto antiplaquetario de esta sustancia.

Además, estos medicamentos inhiben la COX-2, lo que reduce la inflamación, el dolor y la fiebre; por tanto, tienen las mismas indicaciones que el ácido acetilsalicílico.

Sin embargo, el ibuprofeno, el naproxeno y la indometacina también se utilizan para reducir la inflamación durante un ataque agudo de gota, mientras que el ácido acetilsalicílico debe evitarse ya que compite con el ácido úrico por la excreción en los riñones, lo que podría empeorar los síntomas de la gota.

La indometacina también se utiliza para cerrar el conducto arterioso permeable en neonatos y prematuros, mientras que el cetorolaco se emplea para tratar el dolor agudo intenso, generalmente después de una intervención quirúrgica.

Pasando ahora a los inhibidores selectivos de la COX-2, el principal medicamento de este grupo es el celecoxib.

El celecoxib inhibe de forma reversible la COX-2, por lo que puede tratar el dolor y la inflamación como los demás AINE.

Dado que no afecta a la COX-1, carece del efecto antiplaquetario observado en el ácido acetilsalicílico.

Por otra parte, no compite con el ácido acetilsalicílico por la COX-1 como los inhibidores reversibles no selectivos de la COX, por lo que puede combinarse con el ácido acetilsalicílico sin disminuir su efecto antiplaquetario.

En cuanto a los efectos secundarios, tanto el ácido acetilsalicílico como los inhibidores no selectivos de la COX pueden causar problemas al bloquear la COX-1 en muchas partes del cuerpo.

La inhibición de la COX-1 en el estómago disminuye la concentración de prostaglandinas citoprotectoras, lo que puede provocar gastritis, úlceras gástricas o incluso hemorragias.

Los inhibidores reversibles de la COX-1 causan menos problemas gastrointestinales en comparación con el ácido acetilsalicílico, y los inhibidores selectivos de la COX-2, como el celecoxib, son los que menos efectos secundarios gastrointestinales provocan, ya que no afectan a la COX-1.

En los riñones, todos los AINE inhiben la COX-2, lo que disminuye la concentración de prostaglandinas que dilatan la arteria renal, para provocar una reducción del flujo sanguíneo renal.

Esta reducción del flujo sanguíneo engaña al riñón para que piense que la presión arterial es baja, por lo que, para aumentarla, activan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, lo que puede provocar hipertensión.

Un hecho interesante es que dosis bajas de ácido acetilsalicílico pueden realmente reducir la presión arterial, pero solo si se toma justo antes de acostarse.

El mecanismo que subyace a este fenómeno todavía está en estudio, si bien las dosis altas de ácido acetilsalicílico elevarán la presión arterial como todos los demás AINE.

Cuando el flujo sanguíneo que llega al riñón se reduce, puede producirse una lesión renal aguda, lo que es especialmente cierto en los ancianos y en las personas con cardiopatías, hepatopatías o nefropatías subyacentes.

Además, el consumo crónico excesivo de AINE en estas personas puede originar una nefropatía analgésica, que podría manifestarse como nefritis crónica o necrosis papilar renal.

Otros efectos secundarios incluyen reacciones de hipersensibilidad que podrían provocar efectos secundarios como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas.

Es importante señalar que las personas que experimentan hipersensibilidad a un AINE también pueden desarrollar la misma reacción al tomar otros AINE, debido a la hipersensibilidad cruzada.

Fuentes

"Katzung & Trevor's Pharmacology Examination and Board Review,12th Edition" McGraw-Hill Education / Medical (2018)

"Rang and Dale's Pharmacology" Elsevier (2019)

"Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th Edition" McGraw-Hill Education / Medical (2017)

"Aspirin and NSAIDs; benefits and harms for the gut" Best Pract Res Clin Gastroenterol (2012)

"Gastrointestinal safety of selective COX-2 inhibitors" Curr Pharm Des (2002)

"Clinical pharmacology of selective COX-2 inhibitors" Int J Immunopathol Pharmacol (2003)

"The Role of Human Carboxylesterases in Drug Metabolism: Have We Overlooked Their Importance?" Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy (2013)

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