Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNRT)

A 40-year-old man comes to the physician for a follow-up examination. Two-months ago, the patient was diagnosed with HIV infection and started on combined antiretroviral therapy. Recently, the patient began experiencing anxiety and difficulty concentrating at work. The patient is concerned that they may end up losing their job. The patient has recently been having intense dreams that “feel as if they were real.” The patient does not consume alcohol, tobacco, or illicit substances. Vitals are within normal limits. Physical examination is unremarkable. Which of the following drugs is most likely responsible for this patient’s current symptoms?

Los inhibidores de la transcriptasa inversa son una parte importante de la TARGA, o tratamiento antirretrovírico de gran actividad, que es la combinación de medicamentos utilizada en el tratamiento del SIDA.

El SIDA está causado por un retrovirus que contiene ARN, llamado virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

La parte "retro" del retrovirus no se refiere a su estilo, sino a que necesita utilizar una enzima llamada transcriptasa inversa para transcribir un fragmento de ADN "provírico" a partir de su ARN.

Como su nombre indica, los inhibidores de la transcriptasa inversa inhiben esta enzima e impiden la replicación del VIH.

Pueden ser inhibidores de la transcriptasa inversa análogos a los nucleósidos, que son los componentes básicos de los ácidos nucleicos, como el ADN y el ARN, o inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos a los nucleósidos, que no se parecen a los nucleósidos.

El VIH es un retrovirus de ARN con envoltura, monocatenario y de sentido positivo, que se dirige a las células del sistema inmunitario que tienen una molécula llamada CD4 en su membrana.

Entre ellas se encuentran los macrófagos, las células dendríticas y, especialmente, los linfocitos T colaboradores CD4+.

La molécula CD4 ayuda a estas células a unirse y comunicarse con otras células inmunitarias, lo que resulta especialmente importante cuando las células atacan a los patógenos extraños.

El VIH se une a la molécula CD4 a través de una proteína llamada gp120 que se encuentra en su envoltura.

Dentro de su envoltura, el VIH contiene una nucleocápside, que es una cápsula que contiene un ARN monocatenario y algunas enzimas víricas, como la transcriptasa inversa y la integrasa.

Cuando el VIH se une a los receptores, la envoltura vírica se fusiona con la membrana celular de la célula inmunitaria, liberando el contenido de la nucleocápside en el citoplasma de la célula hospedadora indefensa.

Una vez dentro de la célula CD4+, la transcriptasa inversa empieza a actuar.

Utiliza el ARN vírico monocatenario como un molde y los nucleótidos presentes en el citoplasma de la célula CD4+ para transcribir un ADN "provírico" bicatenario complementario.

Provírico solo significa que está listo para integrarse en el ADN del hospedador, por lo que entra en el núcleo del linfocito T colaborador y se introduce en el ADN de la célula, dispuesto para ser transcrito en nuevos virus.

Cuando las células inmunitarias se activan, empiezan a transcribir y traducir las proteínas necesarias para la respuesta inmunitaria.

Esto significa que cada vez que la célula inmunitaria se expone a algo que le hace iniciar una respuesta inmunitaria, como una infección, transcribe y traduce nuevos VIH, que salen de la membrana celular para infectar más células.

Muy astuto, sin duda.

Con el tiempo se infectan cada vez más células inmunitarias, y el sistema inmunitario empieza a fallar, en la denominada inmunodeficiencia, lo que aumenta el riesgo de infecciones y tumores que un sistema inmunitario sano normalmente sería capaz de rechazar.

Estas complicaciones se refieren como SIDA, o síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

Cabe distinguir dos tipos distintos de VIH: el VIH-1 y el VIH-2, que tienen proteínas y enzimas ligeramente diferentes.

El VIH-1 es el que se asocia con mayor frecuencia con el SIDA en EE.

UU.

y en todo el mundo; el VIH-2 es más raro, y por lo general se limita a las zonas de África occidental y el sur de Asia.

Los INNRT son inhibidores alostéricos de la transcriptasa inversa, en particular la del VIH-1.

En virtud de ello, se unen al sitio alostérico de la enzima, que es un pequeño interruptor regulador junto al sitio activo, o sitio de unión de nucleósidos.

La unión del INNRT al sitio alostérico establece una serie de cambios en la enzima, que altera la estructura de su sitio activo.

El resultado final es que los nucleósidos ya no pueden unirse a la enzima y no se transcribe nuevo ADN provírico.

Se impide así que se creen nuevos virus y se evita que se infecten otras células CD4+.

Sin embargo, es importante tener en cuenta que los INNRT no tienen ningún efecto sobre el ADN provírico ya incorporado en las células CD4+, y las células que ya están infectadas siguen estándolo.

Así pues, los INNRT solo pueden ralentizar la progresión de la enfermedad, pero no curarla.

Algunos de los INNRT más utilizados son el efavirenz, la etravirina, la delavirdina y la nevirapina.

Estos medicamentos rara vez se utilizan en solitario, ya que el VIH desarrolla rápidamente una resistencia a ellos por mutación puntual de la enzima.

Normalmente, los INNRT se emplean como parte de la terapia antirretrovírica de gran actividad, o TARGA, junto con los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos a los nucleósidos, o INRT, como la zidovudina y la lamivudina.

Esta estrategia persigue que, si el VIH se volviera resistente a los INNRT, aún pueda ser eliminado por los INRT.

Aspectos destacados

en inglés

Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) are a type of antiviral medication used to treat HIV infection. They work by inhibiting the HIV's reverse transcriptase enzyme, thus preventing the multiplication of the virus.

Some NNRTIs such as efavirenz and delavirdine are teratogenic. Non-teratogenic NNRTIs include nevirapine and etravirine. Common side effects of NNRTIs include hypersensitivity reactions, dizziness, hallucinations, vivid dreams, and in some cases, there may be toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome.

Fuentes

"Katzung & Trevor's Pharmacology Examination and Board Review,12th Edition" McGraw-Hill Education / Medical (2018)

"Rang and Dale's Pharmacology" Elsevier (2019)

"Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th Edition" McGraw-Hill Education / Medical (2017)

"HIV-1 Antiretroviral Drug Therapy" Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine (2012)

"Emerging reverse transcriptase inhibitors for HIV-1 infection" Expert Opinion on Emerging Drugs (2018)

"NNRTI-induced HIV-1 protease-mediated cytotoxicity induces rapid death of CD4 T cells during productive infection and latency reversal" Retrovirology (2019)

Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNRT)

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