Trastornos de la unión neuromuscular: revisión de la patología

Mientras hace sus rondas, ve a Kira, una mujer de 23 años que presenta una serie de síntomas recurrentes que empeoran a medida que avanza el día.

Entre ellos se encuentran la dificultad para hablar y para deglutir y la visión doble.

También menciona que siente la cabeza pesada y que le cuesta mantenerse en pie.

Asimismo, se queja de que tiene los brazos tan débiles que ni siquiera puede cepillarse el pelo.

Además, informa de una gran astenia y disnea.

En la exploración, la sensibilidad y los reflejos son normales.

A continuación, acude a consulta Jonathan, un hombre de 62 años, con antecedentes de debilidad muscular en las piernas que le impide hacer cosas sencillas como subir escaleras o ponerse de pie, una sensación que mejora cuanto más utiliza las piernas.

También informa de disnea, astenia, sequedad de boca, impotencia y pérdida de peso involuntaria.

La exploración revela que pesa muy poco y tiene las pupilas dilatadas.

Los reflejos están inicialmente ausentes, aunque se activan tras un breve período de ejercicio.

Se obtuvieron análisis de sangre que, en Kira, detectaron anticuerpos contra el receptor de acetilcolina y, en Jonathan, anticuerpos contra los canales de calcio regulados por voltaje.

Ambos parecen tener algún tipo de enfermedad de la unión neuromuscular.

A continuación, revisemos la fisiología.

En la función neuromuscular normal, un impulso nervioso es transportado por el axón desde la médula espinal, hasta las terminaciones nerviosas, en la unión neuromuscular, donde el impulso se transfiere a la célula muscular.

En este caso, el impulso nervioso conduce a la apertura de los canales de calcio regulados por voltaje, lo que provoca una afluencia de iones calcio en el terminal nervioso, lo que desencadena la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana plasmática.

Estas vesículas sinápticas contienen un neurotransmisor llamado acetilcolina, que se libera en la hendidura sináptica.

A continuación, el neurotransmisor se une a los receptores nicotínicos de la acetilcolina en las membranas de las células musculares y activa una reacción en cadena en los músculos que, en última instancia, provoca su contracción.

Se conocen dos enfermedades comúnmente contrastadas que afectan a la unión neuromuscular.

La primera es la miastenia grave, la más común.

Se trata de una enfermedad autoinmune que provoca diversos grados de debilidad muscular en el esqueleto, especialmente en mujeres de 20 a 30 años y en hombres de 60 a 70 años.

La causa de esta extraña distribución "bimodal" de la edad de inicio no está clara.

Sin embargo, lo que parece contrastado es que la enfermedad está marcada por una hipersensibilidad de tipo II mediada por anticuerpos.

Comienza cuando los linfocitos B se activan de forma inapropiada y empiezan a producir anticuerpos contra los receptores nicotínicos de acetilcolina de las células musculares.

Los anticuerpos se unen a estos receptores, y una vez que lo hacen, los receptores son incapaces de unirse a la acetilcolina.

Sin acetilcolina, los músculos no se contraen como deberían cuando reciben la señal de "contracción" del sistema nervioso central.

Los anticuerpos de receptores anti-acetilcolina pueden activar también la vía clásica del complemento.

El sistema del complemento es una familia de pequeñas proteínas que funcionan en una cascada enzimática para luchar contra los patógenos.

La activación del complemento provoca la inflamación y la destrucción de las células musculares, reduciendo el número de receptores de acetilcolina en la superficie de las células musculares, lo que perjudica aún más la contracción.

Una minoría de personas con miastenia grave produce otro tipo de anticuerpo llamado anticuerpo tirosina cinasa del receptor específico del músculo, que ataca a las proteínas del interior de los miocitos en lugar de a los receptores nicotínicos de la acetilcolina, lo cual provoca también un deterioro de las células musculares.

Se desconoce el desencadenante de la producción de autoanticuerpos, pero el trastorno puede estar asociado a otras enfermedades.

Por ejemplo, la miastenia grave puede presentarse como un síndrome paraneoplásico, que es una afección que surge como resultado de un cáncer en otra parte del organismo.

El responsable suele ser un carcinoma broncógeno o una neoplasia tímica, también llamada timoma, que genera una respuesta inmunitaria que da lugar a la producción de autoanticuerpos.

Otras afecciones asociadas a la enfermedad son el hipertiroidismo, la hiperplasia del timo y trastornos autoinmunes como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y la anemia perniciosa.

En cuanto a los síntomas, el sello distintivo de interés de la miastenia grave es la debilidad muscular que empeora tras períodos de actividad y mejora tras el descanso.

Las manifestaciones también fluctúan en intensidad a lo largo de los minutos, las horas y los días, y tienden a mejorar con el frío.

Así pues, la miastenia grave puede afectar inicialmente a los músculos alrededor de los ojos, que podrían ser los únicos signos de la enfermedad.

Cuando esto ocurre, se habla de miastenia grave ocular, que suele evolucionar hacia una miastenia grave generalizada al cabo de unos años.

Estos músculos controlan el movimiento del ojo y de los párpados, por lo que, al no poder contraerse, las personas pueden desarrollar diplopía o visión doble, así como ptosis o párpados caídos.

Los músculos del cuello también pueden debilitarse, y estas personas sienten que les pesa la cabeza y les cuesta mantenerse erguidos.

Cuando los músculos de los brazos y las piernas se ven afectados, las personas pueden experimentar dificultades para caminar, subir escaleras y realizar tareas sencillas como peinarse y cepillarse los dientes.

En otros casos, presentan síntomas bulbares, causados por la debilidad de los músculos de la boca y la garganta responsables del habla y de la deglución.

Estos síntomas pueden incluir un cambio en la voz y dificultad para hablar, regurgitación nasal, dificultades para masticar, asfixia y disfagia, o dificultad para deglutir.

Por último, las personas suelen mostrar una fatiga crónica e intensa.

Si algunos músculos se ven afectados, las personas pueden desarrollar una crisis miasténica, que es una manifestación de la enfermedad que pone en peligro la vida.

Esta evolución puede aparecer cuando disminuye la función de los músculos que controlan la respiración, como los músculos intercostales o el diafragma, con posible disnea y, con el tiempo, insuficiencia respiratoria.

Una vez que se inicia la insuficiencia respiratoria, puede producirse rápidamente una insuficiencia respiratoria.

Las crisis miasténicas suelen deberse a una infección sobrevenida que reactiva el sistema inmune.

El diagnóstico suele basarse en síntomas indiciarios y en la presencia del anticuerpo contra el receptor de acetilcolina en el suero.

Durante una exploración física podría apreciarse el signo del ordeñador.

En este caso se pide a la persona que apriete la mano del profesional sanitario y su prensión puede alternar entre débil y normal, lo que se asemeja a un movimiento de ordeño.

Un hecho interesante que ha de tenerse en cuenta es que la sensibilidad y los reflejos tendinosos profundos son normales.

En cuanto a las pruebas de laboratorio, alrededor de una cuarta parte de los afectados no tienen anticuerpos contra los receptores de acetilcolina en el suero; en estas personas debe probarse el anticuerpo contra la tirosina cinasa del receptor específico del músculo.

También se puede realizar una electromiografía de fibra única, una prueba que utiliza estímulos eléctricos repetitivos para evaluar la función muscular, y que suele detectar una transmisión neuromuscular anómala.

En ocasiones, el tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa de acción prolongada, como la piridostigmina, puede provocar una crisis colinérgica debido a la liberación de demasiada acetilcolina en la unión neuromuscular, lo que provoca una sobreestimulación.

Dado que una crisis colinérgica es casi idéntica a una miasténica, se puede utilizar la prueba del edrofonio o del Tensilon para diferenciarlas.

La prueba utiliza inyecciones de cloruro de edrofonio, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, para bloquear brevemente la descomposición de la acetilcolina y aumentar temporalmente su concentración en la unión neuromuscular.

En la miastenia grave, esto es suficiente para superar los síntomas causados por la disminución del número de receptores disponibles, por lo que la debilidad mejorará.

Si los síntomas empeoran, se puede sospechar la existencia de una crisis colinérgica.

Las pruebas de función tiroidea están indicadas para descartar la enfermedad de Graves o el hipertiroidismo asociados.

Estas pruebas son esenciales, especialmente en personas con miastenia grave ocular, donde es frecuente el hipertiroidismo concomitante.

Del mismo modo, una vez diagnosticada la miastenia, debe realizarse una TC o una RM de tórax para comprobar si existe hiperplasia tímica y timoma.

Los pacientes con crisis de miastenia deben ser evaluados en busca de un desencadenante infeccioso y de debilidad muscular respiratoria mediante pruebas de función pulmonar.

Otros factores desencadenantes de la miastenia de alto interés son una intervención quirúrgica, el embarazo y el parto.

El tratamiento consiste en inhibidores de la acetilcolinesterasa como la neostigmina o la piridostigmina.

Estos fármacos impiden que la acetilcolinesterasa degrade la acetilcolina, lo que aumenta su concentración alrededor de las células musculares y, posteriormente, contrarrestan los efectos de los anticuerpos del receptor de acetilcolina.

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa pueden provocar efectos adversos relacionados con la sobreestimulación nicotínica y muscarínica, los dos receptores de la acetilcolina.

Estos efectos se controlan con un agente antimuscarínico como la escopolamina.