Trastornos neurocutáneos: revisión de la patología

A 26-year-old man comes to the clinic due to difficulty seeing in the right eye. He describes progressive blurry vision that started about a month ago. The patient denies any trauma and does not use tobacco, alcohol, or illicit drugs. The patient’s father passed away from a kidney condition, but he does not recall the exact details. A retinal angiogram is obtained, and the results are shown below:

Reproduced from: Wikimedia Commons

The PA suspects a hereditary condition. Which of the following chromosomes is most likely involved in this patient’s condition?

En la clínica de medicina de familia, un joven de 17 años llamado Heath acudió por una lumbalgia.

La exploración clínica revela una gran cantidad de pequeños crecimientos en la cara, manchas planas claras en todo el cuerpo y una mancha elevada más oscura en la frente.

Heath fue adoptado a principios de su vida y se desconoce sus antecedentes familiares.

La ecografía abdominal revela un angiomiolipoma del riñón izquierdo.

Junto a Heath hay una niña de 8 años llamada Sylvia.

Sylvia se queja de la dificultad para ver lo que escribe el profesor en la escuela.

También tiene una marca morada que le cubre la frente y el párpado superior derecho.

La exploración ocular revela un aumento de la presión intraocular en el ojo derecho.

Sus antecedentes médicos incluyen un episodio de crisis convulsivas cuando tenía 5 años.

Se solicita una resonancia magnética cerebral que revela atrofia cerebral.

Por último, hay un hombre de 45 años llamado Austin que acudió por un zumbido en los oídos y una pérdida gradual de la audición.

La resonancia magnética cerebral revela masas bilaterales en el ángulo cerebeloprotuberancial.

Todos estos pacientes padecen un síndrome neurocutáneo.

Los síndromes neurocutáneos afectan principalmente al sistema nervioso y a la piel.

Entre ellos se encuentran el síndrome de Sturge-Weber, la esclerosis tuberosa, la neurofibromatosis tipo I y II y la enfermedad de Von Hippel-Lindau.

Recuerde que Sturge-Weber se produce debido a mutaciones esporádicas, mientras que la esclerosis tuberosa, la neurofibromatosis tipo I y II y la enfermedad de Von Hippel-Lindau son afecciones autosómicas dominantes.

A continuación analizaremos más de cerca estos diferentes trastornos, empezando por el síndrome de Sturge-Weber, que también se conoce como angiomatosis encefalotrigeminal.

Durante la sexta semana de desarrollo, a medida que la porción cefálica del tubo neural crece, se desarrolla una red de pequeños vasos sanguíneos llamada plexo vascular.

Hay un gen llamado GNAQ, que codifica una proteína de unión a nucleótidos de guanina, que participa en el desarrollo de ese plexo.

Normalmente, alrededor de la semana 9, el gen GNAQ deja de expresarse, lo que conduce a la regresión del plexo vascular.

No obstante, en el síndrome de Sturge-Weber se produce una mutación esporádica que permite a algunas células seguir fabricando proteínas GNAQ.

La célula mutada se replica una y otra vez, por lo que todas las células que descienden de ella tienen la mutación.

Cuanto antes surja la mutación en el desarrollo embriológico, más tejidos se verán afectados, ya que se originará un mayor número de tejidos a partir de las células mutantes.

Se trata de un ejemplo de mosaicismo somático.

Esto significa que las personas tienen en su organismo algunas células con la mutación y otras con el gen normal.

Ahora bien, al acumularse las proteínas GNAQ, se produce un crecimiento excesivo de los capilares en los tejidos que provienen del ectodermo, especialmente el encéfalo, los ojos y la piel de la cara.

La presentación más común es la enfermedad unilateral y completa, lo que significa que afecta tanto al encéfalo como a la cara del mismo lado, y la mayoría de las veces el ojo no está implicado.

Pasemos a continuación a la esclerosis tuberosa.

Este trastorno se produce cuando existe una mutación en el gen TSC1 del cromosoma 9, o en el TSC2 del cromosoma 16.

La TSC1 codifica la proteína hamartina y la TSC2, la proteína tuberina.

Estas dos proteínas se combinan para formar el complejo hamartina-tuberina, que se une a otra proteína llamada diana mecánica de la rapamicina, o mTOR, y la inhibe.

Normalmente, la mTOR aumenta la proliferación celular, por lo que el complejo proteico hamartina-tuberina actúa como supresor de tumores.

Así, cuando existe una mutación en los genes del TSC, se produce una alteración en el complejo proteico hamartina-tuberina que es incapaz de desactivar la mTOR.

Como resultado, se forman en todo el organismo tumores benignos y crecimientos formados por una variedad de tipos de células, llamados hamartomas.

Además, aumenta el riesgo de cáncer a lo largo de la vida.

El encéfalo y la piel suelen ser los más afectados, junto con los riñones, el corazón, los pulmones y los ojos.

Ahora, pasemos a las neurofibromatosis.

Hay dos tipos, el tipo I y el tipo II, causados por mutaciones en el gen NF1 o NF2, que se encuentran en los cromosomas 17 y 22, respectivamente.

Recuerde que la NF1 se asocia al cromosoma 17 y la NF2, al cromosoma 22.

Normalmente, se trata de genes supresores de tumores que codifican las proteínas neurofibromina y merlina.

La merlina es una proteína que se encuentra en el citoesqueleto de las neuronas y su mecanismo de inhibición tumoral no se conoce del todo.

En el examen es mucho más probable una pregunta sobre el mecanismo de la neurofibromatosis de tipo I y la neurofibromina, que inactiva la vía RAS.

La vía RAS participa en muchas otras vías de señalización responsables del crecimiento celular, por lo que su desregulación conduce al crecimiento de neurofibromas, que son tumores benignos y fibrosos originados en las neuronas.

En el caso de la neurofibromatosis tipo II, un dato de notable interés es que causa principalmente schwannomas que surgen de las células de Schwann.

Por último, la enfermedad de Von-Hippel-Lindau está causada por una mutación del gen de Von-Hippel-Lindau o VHL, que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 3.

El gen VHL es un gen supresor de tumores que codifica proteínas encargadas de degradar un factor de transcripción llamado factor inducible por hipoxia o HIF.

El HIF es responsable de la regulación positiva de los genes que codifican los factores de crecimiento derivados de las plaquetas y del endotelio vascular, o PDGF y VEGF, encargados de promover la formación de nuevos vasos sanguíneos y el crecimiento celular.

En la enfermedad de VHL, este gen supresor de tumores está mutado o delecionado, lo que provoca un aumento del factor de crecimiento inducible por hipoxia, que aumenta los valores de PDGF y VEGF y, en última instancia, el riesgo de formación de tumores.

Así, la enfermedad VHL se caracteriza por el desarrollo de tumores benignos y malignos en diversos órganos, como los ojos, los riñones, las glándulas suprarrenales, el SNC y el páncreas.

Todos los síndromes neurocutáneos se presentan típicamente con lesiones cutáneas, signos neurológicos y formación de diversos tumores.

No obstante, cada uno de estos síndromes neurocutáneos tiene unos síntomas que le son propios y que pueden ayudar a identificarlos.

Empecemos con el síndrome de Sturge-Weber.

El primer síntoma de interés es el característico hemangioma capilar congénito, una marca congénita no neoplásica.

También se conoce como mancha de vino de Oporto, y es una extensión morada en la cara en las zonas inervadas por el nervio trigémino.

El nervio trigémino, especialmente las distribuciones oftálmica y maxilar, está implicado porque durante el desarrollo embriológico es uno de los primeros nervios craneales que se desarrollan a partir de las células de la cresta neural.

Normalmente, la mancha de vino de Oporto cubre la frente y el párpado superior de un lado de la cara, pero en algunas personas se extiende por todo el rostro.

En el encéfalo, algunas personas desarrollan angiomas leptomeníngeos, que son malformaciones vasculares en las meninges que conducen a la acumulación de sangre, al deterioro del drenaje venoso y a la isquemia cerebral.

La isquemia provoca una atrofia cerebral que se relaciona con el alcance de los déficits neurológicos.

Entre ellos se encuentran el retraso en el desarrollo, las crisis convulsivas y la debilidad muscular (o hemiplejía) en el lado opuesto a la mancha de vino de Oporto o en ambos lados, si la enfermedad es bilateral.

El encéfalo también puede desarrollar áreas de calcificación en las circunvoluciones cerebrales.

Este tipo de calcificación cerebral adopta un patrón de vías de tranvía, porque literalmente se parece a ellas.

Algunas personas también tienen trabeculodisgenesia congénita, que aparece cuando la parte del ojo responsable de drenar el humor acuoso está insuficientemente desarrollada.

Esta situación conduce a un aumento de la presión intraocular y a un glaucoma que puede causar una reducción de la visión o incluso ceguera en el ojo afectado.

Se cree que la presencia de un hemangioma epiescleral también puede provocar un glaucoma.

Pasemos seguidamente a la esclerosis tuberosa.

En el encéfalo, los crecimientos más comunes son los hamartomas glioneuronales, también conocidos como tubérculos corticales, y los nódulos subependimarios.

Fuentes

"Robbins Basic Pathology" Elsevier (2017)

"Harrison's Principles of Internal Medicine, Twentieth Edition (Vol.1 & Vol.2)" McGraw-Hill Education / Medical (2018)

"Rook's Textbook of Dermatology" Wiley-Blackwell (2004)

"Ophthalmology" Elsevier Health Sciences (2009)

"Practical Surgical Neuropathology" Elsevier Health Sciences (2010)

"Adams and Victor's Principles of Neurology, Ninth Edition" McGraw Hill Professional (2009)

"Fundamentals of Pathology" H.A. Sattar (2011)

"von Hippel–Lindau disease: A clinical and scientific review" European Journal of Human Genetics (2011)

"Sturge-Weber syndrome: A review" Pediatric Neurology (2004)

"Genotype-Phenotype Correlation in von Hippel-Lindau Disease With Retinal Angiomatosis" Archives of Ophthalmology (2007)

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