Necrosis y apoptosis

En términos generales, las células tienen dos formas de morir. Una de ellas es la apoptosis, una forma de muerte celular programada. La segunda forma es por necrosis, cuando las células se destruyen debido a una lesión o enfermedad. En general, la apoptosis se produce con mucha más frecuencia que la necrosis. Un ejemplo es cuando las células viejas de la piel sufren apoptosis y son reemplazadas por células nuevas. Otro ejemplo proviene del desarrollo de las manos y pies durante la fase fetal. Al principio, las manos y los pies humanos se asemejan a los de un pato, con membranas de piel que conectan los dedos entre sí. Ahora bien, las células de la membrana interdigital sufren apoptosis, que permite formar dedos individuales con los que hurgarnos la nariz y tocar el piano. En cambio, la necrosis se produce con menos frecuencia. Un ejemplo de necrosis es cuando un vaso sanguíneo que alimenta una zona del cuerpo, por ejemplo, el dedo gordo del pie, se obstruye y no puede suministrar oxígeno y nutrientes a las células como de costumbre, se produce una isquemia y las células mueren. Como resultado, los tejidos del dedo del pie se volverán de un desagradable tono negro, lo que indica necrosis.

En la apoptosis, existen dos mecanismos de activación: la vía intrínseca, también llamada mitocondrial, y la vía extrínseca, conocida igualmente como vía del receptor de muerte.

La vía intrínseca se activa cuando una célula se expone a un estrés como la radiación, la hipoxia o baja cantidad de oxígeno, una alta concentración intracelular de iones calcio o el estrés oxidativo, que tiene lugar cuando las moléculas reactivas con electrones no apareados, llamadas radicales libres, sustraen electrones de las moléculas cercanas.

Estos factores de estrés hacen que dos proteínas intracelulares, Bax y Bak, se desplacen del citosol a las mitocondrias. Una vez en la mitocondria, Bax y Bak perforan la membrana mitocondrial externa, haciéndola porosa y permeable. Esto permite que dos proteínas adicionales, llamadas SMACS y citocromo C, se derramen en el citosol. SMACS se une a las proteínas que normalmente inhiben la apoptosis y las desactiva. Por su parte, el citocromo C se une tanto al ATP (principal forma de energía intracelular) como a una enzima llamada Apaf-1. Juntos, el citocromo C y Apaf-1 se combinan para formar un gran complejo proteico denominado apoptosoma.

La porción Apaf-1 del apoptosoma escinde entonces una enzima llamada pro-caspasa 9 en su forma activa, la caspasa-9. La caspasa-9 pasa a activar la caspasa-3, y la caspasa-3 activa otras caspasas, como un suceso en cadena. Finalmente, esta cascada de caspasas lleva a la célula a la apoptosis.

Ello se debe a que estas caspasas escinden las proteínas que componen el núcleo, los orgánulos y el citoesqueleto de la célula, algo así como un ninja que sabotea un puente quitándole las tuercas y los tornillos.

De esta forma se destruye el citoesqueleto, así como las proteínas que lo anclan a la membrana celular. Como resultado, la membrana celular comienza a desarrollar ampollas, o protuberancias, en la membrana celular. Las vesículas son estructuralmente débiles, por lo que empiezan a desprenderse de la membrana celular, formando finalmente pequeños cuerpos apoptósicos que son devorados por los fagocitos vecinos. Al mismo tiempo, la célula apoptósica libera señales antiinflamatorias, impidiendo así el reclutamiento de otras células inmunitarias de la sangre y evitando la inflamación de los tejidos. De este modo, la apoptosis es un proceso limpio que recicla convenientemente el contenido orgánico de la célula muerta.

Ahora bien, cuando las señales de la apoptosis provienen del exterior de la célula, se habla de vía extrínseca. Un ejemplo es cuando un macrófago cercano reconoce una célula vieja, patógena o que ha completado su tarea. En estas situaciones, un macrófago puede iniciar la apoptosis liberando factor de necrosis tumoral alfa, o TNF-alfa, una proteína de señalización celular,

que se une a los receptores muy apropiadamente llamados receptores de muerte en la membrana de la célula diana; un ejemplo es el receptor 1 del factor de necrosis tumoral. El extremo citosólico de este receptor se adentra profundamente en el interior de la célula, y se denomina dominio de muerte. Cuando el TNF-alfa se une al receptor 1 del factor de necrosis tumoral, el dominio de muerte cambia su forma y es capaz de unirse a dos proteínas. Una se llama proteína asociada a Fas con dominio de muerte, o FADD, y la otra se podría llamar:

Proteína de dominio DEATH asociada al receptor de tipo 1 del factor de necrosis tumoral, o TRADD.

Así que el receptor de muerte, FADD y TRADD se unen para formar una proteína multicomplejo llamada... complejo de señalización inductor de muerte, o DISC. Una vez todo reunido, el complejo DISC escinde la procaspasa-8 en caspasa-8, que a su vez activa la caspasa-3, y la caspasa-3 pasa a activar otras caspasas. Así se inicia la cascada de caspasas que lleva a la célula a la apoptosis. Después, el proceso de apoptosis se desarrolla del mismo modo que en la vía intrínseca.

Además de los macrófagos, si un linfocito T citotóxico detecta que una célula está expresando antígenos extraños, el linfocito T expresará una proteína en su membrana llamada ligando Fas, que se une a un receptor de muerte en la célula diana conocido como primer receptor de señal de apoptosis, o receptor Fas. Al igual que el dominio de muerte del receptor 1 del factor de necrosis tumoral, la proteína del receptor Fas también tiene su propio dominio de muerte, que puede unirse a FADD para formar DISC. Como antes, el DISC activa la procaspasa-8 en caspasa-8, lo cual desencadena la cascada de caspasas que conduce a la apoptosis.

Cambiemos ahora de tema y analicemos la necrosis, que puede desencadenarse por factores externos, como una infección o temperaturas extremadamente calientes o frías, o por factores internos, como la isquemia tisular. Ahora bien, hay tres tipos principales de necrosis, llamados necrosis primaria, secundaria y regulada.

La necrosis primaria, también conocida como necrosis accidental o necrosis oncótica, suele producirse cuando la isquemia altera el funcionamiento normal de las mitocondrias. Como resultado, la célula es incapaz de sintetizar ATP, lo que provoca que todos los procesos celulares dependientes del ATP dejen de funcionar, incluidas las bombas iónicas que regulan el flujo de iones dentro y fuera de la célula. Sin bombas de iones que funcionen, el sodio empieza a fluir hacia la célula, y le sigue el agua.

Esto hace que la célula se hinche como un globo. Este proceso de inflamación celular se denomina oncosis. Pronto, la célula estalla y vierte su contenido interno y pequeñas moléculas denominadas patrones moleculares asociados al daño en el entorno.

Estas moléculas desencadenan la respuesta inflamatoria y atraen a las células inmunitarias cercanas para que liberen sustancias como proteasas, que son enzimas que degradan las proteínas, y especies reactivas de oxígeno, que son moléculas inestables que pueden dañar otras células. Si este proceso inflamatorio se produce entre un número suficiente de células, puede destruir el tejido, y, cuando ocurre de forma masiva, provoca una disfunción del órgano. Por otra parte, la necrosis primaria tiene varias modalidades.

En primer lugar está la necrosis coagulativa, que se produce cuando un tejido se vuelve hipóxico (tiene bajos niveles de oxígeno), normalmente debido a la isquemia.