Fármacos para enfermedades neurodegenerativas

La enfermedad de Huntington, o EH, es una enfermedad neurodegenerativa rara que implica una secuencia repetida de ADN que provoca la formación de una proteína anómala que causa anomalías del movimiento y problemas cognitivos.

En la mayoría de las personas, un gen llamado huntingtina o HTT en el cromosoma 4, contiene una repetición de tripletes en la que los nucleótidos C, A y G se repiten de 10 a 35 veces seguidas.

En las personas que padecen la enfermedad de Huntington, esta repetición se produce durante 36 o más veces seguidas.

El CAG codifica el aminoácido glutamina, por lo que los pacientes con la enfermedad de Huntington tendrán 36 o más glutaminas seguidas en la proteína huntingtina.

Además de ser un trastorno por repetición de tripletes, la EH es, más concretamente, una enfermedad "poliglutamínica".

La forma específica en la que el exceso de glutaminas causa los síntomas de la EH no está totalmente resuelta, pero algunas pistas son que la proteína mutada se agrega dentro de las células neuronales del núcleo caudado y el putamen de los ganglios basales y causa la muerte de estas células.

La muerte celular podría estar relacionada con la excitotoxicidad, que es la señalización excesiva de estas neuronas, que conduce a una concentración elevada de calcio intracelular.

Los síntomas de la EH implican alteraciones progresivas del SNC que incluyen síntomas del movimiento, cognitivos y del estado de ánimo y comienzan a aparecer alrededor de los 40 años.

La edad de aparición depende del número de repeticiones CAG, por lo que más repeticiones significan una aparición más temprana.

Con el tiempo, si un número suficiente de neuronas muere en el núcleo caudado y el putamen, que juntos forman el estriado dorsal, puede producirse una pérdida real de volumen de tejido cerebral en esa zona y la expansión de los ventrículos laterales.

La muerte de las neuronas también provoca un desequilibrio de los neurotransmisores en estas regiones y hay una disminución de los neurotransmisores inhibidores, como el GABA, y un aumento de los estimuladores, como la dopamina.

Esto también disminuye la acetilcolina, que es liberada por las interneuronas que ayudan a otras neuronas a comunicarse.

Las zonas afectadas desempeñan una función importante en el movimiento, sobre todo en su inhibición, por lo que la muerte de las células de los ganglios basales provoca problemas de movimiento como la corea, que son movimientos espasmódicos sin propósito, y la atetosis, que son movimientos más lentos y tortuosos, "serpenteantes", que afectan principalmente a las manos.

Estos movimientos involuntarios no pueden suprimirse conscientemente y solo se detienen con el sueño.

Otros problemas motrices son los movimientos oculares anómalos y la mala coordinación.

La pérdida de tejido en estas regiones también puede provocar problemas psicológicos.

Estas personas a menudo experimentan psicosis y agitación, lo que lleva a alteraciones de la conducta, y trastornos del estado de ánimo como el trastorno depresivo mayor.

También pueden desarrollar demencia y defectos cognitivos graves.

Como se produce descordinación de los músculos de la deglución, estas personas suelen sufrir disfagia y neumonía por aspiración.

Por desgracia, no existe ningún tratamiento para detener o revertir la enfermedad de Huntington, y la muerte suele producirse a los 10-20 años del diagnóstico, a menudo por neumonía por aspiración o suicidio.

Los fármacos utilizados para la enfermedad de Huntington se centran en el control de síntomas como la corea y la psicosis.

Puesto que la dopamina aumenta en las regiones del cerebro afectadas, se suelen utilizar fármacos que reducen las concentraciones de dopamina o que actúan como antagonistas.

Entre ellos se encuentran la tetrabenazina y los antipsicóticos.

Empecemos con la tetrabenazina y su forma deuterada, la deutetrabenazina.

Deuterado significa simplemente que algunas de las moléculas de hidrógeno del fármaco han sido sustituidas por el isótopo más estable, el deuterio, para aumentar la semivida del fármaco.

Estos fármacos actúan tanto en las neuronas presinápticas como en las postsinápticas.

En la neurona presináptica, bloquean los transportadores vesiculares de monoaminas, o VMAT, que se encuentran en las vesículas.

Estas proteínas transportadoras permiten que la dopamina entre en las vesículas para su almacenamiento, por lo que cuando se inhiben, las vesículas no pueden liberar dopamina en la hendidura sináptica.

En la neurona postsináptica, estos fármacos actúan como antagonistas débiles del receptor de dopamina, por lo que se unen a los receptores e impiden la unión de la dopamina.

La tetrabenazina y la deutetrabenazina se utilizan a menudo para el tratamiento de la corea en la enfermedad de Huntington.

Sin embargo, también son útiles para tratar el síndrome de Tourette, que es un trastorno neurológico que se caracteriza por movimientos y vocalizaciones repetitivos e involuntarios llamados tics.

Entre los efectos secundarios se encuentran la sedación y el seudoparkinsonismo, pero lo más importante es que podría empeorar la depresión que sufren algunos pacientes de Huntington y aumentar el riesgo de suicidio.

Si la tetrabenazina no es eficaz para controlar la corea, pueden probarse los antipsicóticos, también conocidos como neurolépticos.

Como beneficio adicional, los antipsicóticos, como su nombre indica, también tratan la psicosis y la agitación, lo que los convierte en los fármacos de elección si se presentan ambos síntomas.

Aspectos destacados

en inglés

There are a few different types of medications that can be prescribed for neurodegenerative diseases. One common type is called cholinesterase inhibitors, which work by preventing the breakdown of the neurotransmitter acetylcholine. This type of medication can help to improve cognitive function and memory in people with Alzheimer's disease.

Another common type of medication for neurodegenerative diseases is NMDA receptor blockers. This type of medication helps to prevent damage to nerve cells by blocking the action of glutamate, a chemical that can be harmful to nerve cells. Blocking glutamate can help to preserve nerve function and reduce symptoms in people with conditions such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and Huntington's disease.

Fuentes

"Katzung & Trevor's Pharmacology Examination and Board Review,12th Edition" McGraw-Hill Education / Medical (2018)

"Rang and Dale's Pharmacology" Elsevier (2019)

"Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th Edition" McGraw-Hill Education / Medical (2017)

"Deuterium Tetrabenazine for Tardive Dyskinesia" Clin Schizophr Relat Psychoses (2018)

"Huntington's Disease-Update on Treatments" Curr Neurol Neurosci Rep (2017)

"Antipsychotic drugs in Huntington's disease" Expert Rev Neurother (2017)

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