Leucemias: revisión de la patología

Un hombre de 65 años, llamado Mike, ingresa en el hospital por una infección de las vías respiratorias inferiores. Refiere propensión a sufrir hematomas en los últimos meses, y unas horas después del ingreso sufre un rápido deterioro y comienza a sangrar por los sitios de venopunción. Las pruebas de laboratorio muestran un bajo recuento de plaquetas, y el tiempo de sangrado, el TP y el TPT están prolongados. El fibrinógeno está disminuido y el dímero D está elevado. El frotis de sangre periférica muestra esquistocitos. La biopsia de médula ósea muestra más de un 30% de blastocitos con bastones de Auer en el citoplasma.

En la sala de espera hay una madre con su hijo de 5 años, Luke. La mujer ha notado que su hijo está menos activo y señala que ha tenido infecciones recurrentes de las vías respiratorias superiores en los últimos meses. La exploración clínica revela una linfadenopatía difusa. El hemograma muestra anemia y leucopenia, mientras que la biopsia de médula ósea revela más del 30% de blastocitos.

La última persona en la sala es una mujer de 40 años, llamada Mia, que refiere infección recurrente de las vías respiratorias superiores, fatiga progresiva y sensación de plenitud abdominal. La exploración clínica revela una esplenomegalia grave. El hemograma muestra anemia, aumento de los leucocitos, mientras que el frotis sanguíneo revela un incremento de los granulocitos y formas inmaduras de células mieloides. La puntuación de fosfatasa alcalina leucocitaria es baja. La biopsia de médula ósea muestra un recuento de blastos del 8%.

En suma, las tres personas tienen leucemia. Las leucemias pueden producirse cuando existe una proliferación descontrolada de leucocitos inmaduros. El tipo de células más inmaduras se denominan blastos, pero a veces también pueden verse afectadas células cercanas a la madurez que se asemejan a los leucocitos normales. Sea cual sea el estadio, estas células anómalas se acumulan en la médula ósea o en la sangre. En ello se diferencian de los linfomas, que también pueden surgir de los leucocitos, pero suelen formar tumores sólidos en el tejido linfático, como los ganglios linfáticos, el timo o el bazo.

Las leucemias suelen estar causadas por mutaciones genéticas. Estas mutaciones pueden ser deleciones cromosómicas, en las que falta parte de un cromosoma; trisomías, en las que hay un cromosoma de más, y translocaciones, en las que dos cromosomas se rompen e intercambian partes entre sí. Independientemente del tipo de mutación, estas células anómalas pueden provocar una disminución de los valores de leucocitos funcionales, lo que debilita el sistema inmunitario y provoca una mayor propensión a las infecciones.

A medida que estas células anómalas siguen proliferando en la médula ósea, ocupan mucho espacio. Esto significa que las otras células sanguíneas normales que crecen en la médula ósea quedan "desplazadas", lo que da lugar a citopenias, como anemia, trombocitopenia y leucopenia.

A medida que aumenta el número de células alteradas en la médula ósea, estas pasan a la sangre. Algunas de ellas pueden depositarse en órganos y tejidos de todo el cuerpo, como el hígado y el bazo, causando hepatoesplenomegalia, o los ganglios linfáticos, causando linfadenopatía, o la piel, causando la aparición de placas o nódulos de color carne o púrpura en la llamada leucemia cutánea.

Por otra parte, las leucemias se pueden dividir en dos grupos según el tipo de célula. Las leucemias mieloides están causadas por la proliferación de células de la línea mieloide. Se trata de células como los monocitos o los granulocitos, que incluyen los eosinófilos, los basófilos y los neutrófilos. También pueden surgir leucemias linfoides, que se producen por la proliferación de células de la línea linfoide. Esto incluye los linfocitos T y B.

Por lo demás, un apunte clave es que las leucemias pueden subdividirse en agudas o crónicas. En general, las leucemias crónicas están causadas por el aumento de la proliferación de leucocitos inmaduros, que pueden tener un aspecto similar al de las células maduras, pero carecen de su funcionalidad.

Esta es una distinción clave con respecto a las leucemias agudas, en las que los leucocitos anómalos no maduran en absoluto y suelen permanecer en la forma "blástica" más temprana. Las leucemias agudas incluyen la leucemia mieloide aguda, o LMA, y la leucemia linfoblástica aguda, o LLA, y tienden a progresar rápidamente. Las leucemias crónicas tienden a progresar con más lentitud e incluyen la leucemia mieloide crónica, o LMC, la leucemia linfocítica crónica, o LLC, y la tricoleucemia.

A continuación analizaremos más detenidamente estos diferentes tipos de leucemias, empezando por las agudas, LMA y LLA. La LMA es más común en los adultos mayores, con una edad media de 65 años, mientras que la LLA es más habitual en los niños, un dato que hay que recordar, ya que la edad del paciente puede ser una pista importante

La LMA suele estar causada por translocaciones cromosómicas, como la de los cromosomas 15 y 17. La LLA también se debe a translocaciones cromosómicas, como la de los cromosomas 12 y 21, o la translocación de los cromosomas 9 y 22, también llamada cromosoma Filadelfia.

Otra afección que suele asociarse tanto a la LMA como a la LLA es el síndrome de Down, causado por un cromosoma 21 adicional.

El síndrome mielodisplásico, que se caracteriza por una maduración defectuosa de las células mieloides y la acumulación de blastos en la médula ósea, puede conducir a la LMA. Por lo general, la acumulación es inicialmente inferior al 20% de blastos, suficiente para causar una disminución de la función de los eritrocitos, los granulocitos y las plaquetas. A medida que la enfermedad progresa, el porcentaje de blastos puede superar el 20% y dar lugar a una LMA con un sustrato de mielodisplasia.

Por último, también existen algunos factores de riesgo de la leucemia aguda, como la exposición a la radiación y la quimioterapia alquilante, que puede haberse utilizado como tratamiento para ciertos tipos de cáncer.

Una variación de la LMA es la leucemia promielocítica aguda, o LPA. Este tipo de LMA surge de los promielocitos, que son mieloblastos más maduros. Está causada por la translocación de los cromosomas 15 y 17, que da lugar a la formación de un gen de fusión llamado PML/RARA, que interrumpe el gen del receptor de ácido retinoico alfa. Este gen codifica una proteína que regula la división celular normal. El tratamiento consiste en ácido transretinoico, o vitamina A, y arsénico, que induce la diferenciación de los promielocitos.

La LLA puede clasificarse a su vez en LLA de linfocitos B, con proliferación de precursores de linfocitos B, y LLA de linfocitos T, con proliferación de precursores de linfocitos T. La LLA de linfocitos B representa aproximadamente el 70-80% de los casos de LLA. Un hecho importante que hay que recordar es que los linfoblastos anómalos de la LLA también pueden infiltrarse en los ganglios linfáticos y otros tejidos linfáticos, por lo que también se llama linfoma linfoblástico.

Cambiemos de asunto y hablemos de las leucemias crónicas, la LMC, la LLC y la tricoleucemia. La causa más común de las leucemias crónicas son las mutaciones, al igual que en las leucemias agudas.

También es importante recordar para los exámenes que la LMC la provoca más comúnmente una translocación cromosómica particular que da lugar a un cromosoma Filadelfia. Es ahí donde una porción del brazo largo del cromosoma 9 se intercambia con una porción del brazo largo del cromosoma 22. Como resultado se produce un cromosoma 9 modificado y un cromosoma 22 modificado, y es el cromosoma 22 el que se llama cromosoma Filadelfia.

Así, en el cromosoma Filadelfia, un gen del cromosoma 22, que es el gen BCR, acaba asentado justo al lado de un gen del cromosoma 9, el gen ABL. Cuando se combinan, se forma un gen de fusión llamado BCR-ABL, que codifica una proteína también llamada BCR-ABL, una tirosina cinasa constitutivamente activa, con lo cual BCR-ABL es como un interruptor de "encendido/apagado" que se queda atascado en la posición de "encendido". Dado que BCR-ABL ayuda a controlar varias funciones celulares, como la división celular, tenerlo siempre "encendido" obliga a las células mieloides a seguir dividiéndose, lo que provoca una acumulación de leucocitos prematuros en la médula ósea. Los leucocitos prematuros pasan a la sangre y, con el tiempo, se acumulan en el hígado y el bazo, para provocar una "hepatoesplenomegalia". Como estas células de la LMC se dividen más rápidamente de lo que deberían, existe una alta probabilidad de que se produzcan más mutaciones genéticas. Es entonces cuando la LMC evoluciona hacia la LMA, que es más grave. Se habla entonces de crisis blástica, relacionada con la trisomía del cromosoma número 8 o la duplicación del cromosoma Filadelfia. El tratamiento de la LMC consiste en inhibidores de la tirosina cinasa BCR-ABL.