Ictericia: revisión de la patología

Christine, una lactante de 20 horas, tenía ictericia neonatal.

Nació a término tras un embarazo sin complicaciones.

La exploración física muestra que está alerta, bien perfundida, se alimenta con normalidad y no tiene fiebre.

Tiene la piel amarilla en la cara, el tronco y las extremidades, pero no hay organomegalia.

Los estudios de laboratorio revelan una bilirrubina total elevada de 25mg/dl, pruebas de la función hepática normales y ningún signo de hemólisis.

Por otro lado, un chico de 17 años llamado Steven acude a su médico de atención primaria porque su hermana le ha estado diciendo que se pone un poco amarillo periódicamente.

La anamnesis no aporta nada y en la exploración física no se observan anomalías, pero Steven menciona que ha empezado a hacer ejercicio y dieta para prepararse para el baile de graduación.

Las pruebas de laboratorio muestran una concentración de bilirrubina total elevada.

Una semana después, su concentración de bilirrubina es normal.

Tanto Christine como Steven tienen ictericia, pero la causa subyacente de su problema es diferente.

La ictericia es la pigmentación amarillenta anómala de la piel, las mucosas y la esclerótica debido a los depósitos de bilirrubina.

El rango de referencia para la bilirrubina total es de 0,2 a 1,2 mg/dl, y la ictericia suele producirse cuando los valores de la bilirrubina total superan los 2 mg/dl.

Es fundamental conocer el metabolismo de la bilirrubina Cuando los eritrocitos viejos pasan por el bazo, los macrófagos los fagocitan y la hemoglobina se descompone en hemo y globina.

Una enzima hemo oxigenasa convierte el hemo en biliverdina.

La biliverdina se convierte a su vez en bilirrubina no conjugada o indirecta por medio de la enzima biliverdina reductasa.

La bilirrubina no conjugada es la forma de bilirrubina liposoluble.

Al no ser soluble en agua, esta forma de bilirrubina se une fuertemente a la albúmina en la sangre, por lo que no puede ser filtrada por los riñones y excretada en la orina.

En cambio, la bilirrubina no conjugada se somete al metabolismo hepático de la bilirrubina, que consta de 3 fases principales.

La primera fase es la captación de la bilirrubina mediada por un portador en la membrana sinusoidal del hepatocito.

En la segunda fase, dos moléculas de ácido glucurónico se unen a la bilirrubina mediante la enzima UDP glucuronil transferasa.

El producto final es el diglucurónido de bilirrubina, que también se conoce como bilirrubina conjugada o directa.

A diferencia de la bilirrubina no conjugada, la bilirrubina conjugada es soluble en agua.

Por lo tanto, esta forma es secretada en los canalículos biliares, que a su vez drenan en los conductos biliares y, finalmente, en la vesícula biliar.

Después de ingerir una comida grasa, la colecistoquinina provoca la contracción de la vesícula biliar, que expulsa la bilis hacia el sistema de conductos biliares y después hacia el duodeno a través de la ampolla de Vater.

Es importante señalar que la mayor parte de la bilirrubina que se encuentra en la bilis está en forma de bilirrubina conjugada, pero hay una pequeña parte de bilirrubina no conjugada En el intestino, los microorganismos intestinales convierten la bilirrubina conjugada en urobilinógeno o UBG.

El 80% del urobilinógeno se convierte en estercobilinógeno, que a su vez se oxida en estercobilina, responsable del color marrón de las heces.

Por otro lado, el 20% del urobilinógeno se reabsorbe en la sangre y se oxida espontáneamente para formar urobilina.

El 90% de la urobilina se devuelve al hígado y el 10% es excretado por los riñones y es responsable del color amarillo de la orina.

Si hay un problema con el metabolismo de la bilirrubina, esta se acumula y se produce hiperbilirrubinemia; según la forma de la bilirrubina que esté elevada, la hiperbilirrubinemia puede ser predominantemente no conjugada, conjugada o mixta.

La hiperbilirrubinemia no conjugada, o indirecta, está causada por un aumento de la descomposición de la hemoglobina, una alteración de la captación de bilirrubina hepática o una conjugación defectuosa de la bilirrubina.

El aumento de la descomposición de la hemoglobina se observa habitualmente en los trastornos hemolíticos intravasculares, como la enfermedad hemolítica del recién nacido, la anemia drepanocítica y la deficiencia de glucosa-6-fosfato.

El aumento de la destrucción de los eritrocitos da lugar a un aumento de la descomposición de la hemoglobina y a la hiperbilirrubinemia no conjugada.

Por otra parte, el deterioro de la captación de bilirrubina hepática puede estar causado por la insuficiencia cardíaca congestiva o por algunos fármacos, como la rifampicina y el probenecid.

Por último, la conjugación defectuosa de la bilirrubina puede ser fisiológica, que también se conoce como ictericia fisiológica del recién nacido, o patológica, como la que se observa en trastornos hereditarios como el síndrome de Gilbert y el síndrome de Crigler-Najjar.

Como ya se ha mencionado, la bilirrubina no conjugada es liposoluble, lo que significa que puede depositarse en muchos órganos del cuerpo, incluido el cerebro.

Los depósitos de bilirrubina no conjugada en los ganglios basales puede causar encefalopatía bilirrubínica, también conocida como kernícterus, que es una enfermedad potencialmente mortal que se caracteriza por ictericia y problemas neurológicos.

Además, estas personas pueden tener una mayor concentración de bilirrubina no conjugada en la bilis, lo que puede dar lugar a la formación de numerosos cálculos biliares pequeños y de color negro.

La ictericia fisiológica del recién nacido es extremadamente frecuente, y es incluso más habitual en los lactantes prematuros.

Suele manifestarse entre los dos primeros días y la primera semana de vida.

Es importante señalar que la ictericia fisiológica del recién nacido es más frecuente en los recién nacidos asiáticos.

Al nacer, los neonatos tienen un hematocrito alto, pero sus eritrocitos tienen una vida más corta.

Como resultado, cuando se produce el recambio de ese gran número de eritrocitos, se libera una gran cantidad de bilirrubina no conjugada.

Para agravar este problema, la UDP glucuronil transferasa del hígado de los recién nacidos es inmadura, por lo que es ineficaz para conjugar esta bilirrubina, y esto conduce a la hiperbilirrubinemia no conjugada.

Es importante tener en cuenta que las sulfonamidas y la ceftriaxona no deben administrarse a los neonatos y a los lactantes debido a su capacidad para ocupar los sitios de unión a la bilirrubina de la albúmina, lo que agrava o facilita la ictericia.

Por lo general, es un trastorno totalmente benigno, pero puede producirse encefalopatía bilirrubínica cuando grandes cantidades de bilirrubina no conjugada comienzan a depositarse dentro del cerebro y causan lesiones cerebrales.

Aunque la ictericia fisiológica del recién nacido suele resolverse sin tratamiento en 1 o 2 semanas, los bebés que requieren terapia suelen tratarse con fototerapia no UV, que isomeriza la bilirrubina no conjugada a una forma hidrosoluble que puede ser excretada por el organismo.

Otro tipo de ictericia que puede observarse en los recién nacidos sanos es la ictericia por leche materna, o ILM.

La flora intestinal se establece entre 1 y 2 años después del nacimiento, por lo que, al nacer, los bebés no tienen suficientes bacterias para convertir la bilirrubina conjugada en urobilinógeno y, después, en estercobilina.

En el caso de la ictericia por leche materna, las concentraciones elevadas de glucuronidasa en la leche materna desconjugan la bilirrubina intestinal conjugada, aumentando así la circulación enterohepática de la bilirrubina no conjugada, lo que acaba provocando hiperbilirrubinemia no conjugada e ictericia.

La ictericia por leche materna se desarrolla después de los primeros 5 a 7 días de vida y alcanza su punto máximo después de 2 semanas.

Es importante diferenciar la ictericia por leche materna de la ictericia por insuficiencia de la lactancia materna, que también se conoce como ictericia por inanición.

La ictericia por insuficiencia de la lactancia materna suele producirse durante la primera semana de vida y suele estar causada por la disminución o la escasa ingesta de leche materna.

Como resultado, estos bebés tienen una defecación inadecuada y una menor eliminación de la bilirrubina por las heces.

Más adelante, esto conduce a un aumento de la circulación enterohepática, seguido de hiperbilirrubinemia no conjugada e ictericia.

Además, es importante mencionar que la ictericia por insuficiencia de la lactancia materna se asocia a características clínicas como una lactancia materna subóptima, deshidratación leve y pérdida de peso en los primeros días de vida.

Por último, el tratamiento de la ictericia de la lactancia materna incluye la prevención de la deshidratación y el aumento de la frecuencia y la duración de las tomas, que favorecen la excreción de la bilirrubina.

Vamos a hablar ahora de los trastornos autosómicos recesivos: el síndrome de Gilbert y el síndrome de Crigler-Najjar.

El síndrome de Gilbert es un trastorno genético benigno y relativamente frecuente que se asocia a una alteración de la captación hepática de bilirrubina y a una disminución de la producción de la enzima UDP glucuronil transferasa.

En otras palabras, estos hepatocitos son menos eficaces en la conjugación de la bilirrubina y esto puede dar lugar a hiperbilirrubinemia no conjugada.

Las personas con síndrome de Gilbert suelen ser asintomáticas, pero también pueden presentarse con ictericia leve.

Esto suele ocurrir en respuesta a uno de los desencadenantes clásicos, que son el ayuno, la enfermedad febril, la fatiga, el estrés y el esfuerzo físico, todos los cuales inducen una hemólisis leve.

Por lo tanto, hay que pensar en el síndrome de Gilbert en una persona que se presenta con ictericia leve, sin hepatopatía aparente y con pruebas de la función hepática normales.

Por otro lado, el síndrome de Crigler-Najjar tipo 1 se caracteriza por la ausencia de UDP glucuronil transferasa; por lo tanto, las personas con este síndrome no pueden conjugar la bilirrubina en absoluto.

En última instancia, esto conduce a una hiperbilirrubinemia no conjugada con una bilirrubina total muy elevada que puede variar entre 20 y 50 mg/dl.

Los síntomas suelen aparecer poco después del nacimiento y estos lactantes presentan ictericia neonatal persistente e incluso encefalopatía bilirrubínica.

En raras ocasiones, pueden incluso desarrollar problemas neurológicos más adelante.

En cuanto al tratamiento, los pacientes con síndrome de Crigler-Najjar tipo 1 se tratan con plasmaféresis y fototerapia.

Es importante señalar que la fototerapia no conjuga las moléculas de bilirrubina, sino que actúa aumentando la polaridad y la hidrosolubilidad de la bilirrubina no conjugada.

Como este trastorno se asocia a un desenlace mortal, el único tratamiento curativo para las personas con este tipo de síndrome de Crigler-Najjar es el trasplante de hígado.

Por otro lado, el síndrome de Crigler-Najjar tipo 2 es la forma menos grave y se asocia a una actividad reducida de la enzima UDP glucuronil transferasa.

Como resultado, estos pacientes desarrollan hiperbilirrubinemia no conjugada con una bilirrubina total que suele ser inferior a 20 mg/dl.

El pronóstico es bueno porque las personas con este tipo tienen una buena respuesta al tratamiento con fenobarbital, que induce la síntesis de enzimas hepáticas.

Ahora vamos a hablar de la hiperbilirrubinemia conjugada, o directa, que suele asociarse a prurito o picor.

El prurito se produce por el aumento de los ácidos biliares plasmáticos que se acumulan en los tejidos.

La hiperbilirrubinemia conjugada puede estar causada por la disminución de la excreción de bilirrubina, algunos trastornos de las vías biliares y la obstrucción de las vías biliares.

La disminución de la excreción de bilirrubina se observa habitualmente en trastornos hereditarios, como el síndrome de Dubin-Johnson y el síndrome de Rotor.

El síndrome de Dubin-Johnson es una enfermedad genética benigna y poco frecuente que se caracteriza por la ausencia de una proteína de transporte biliar que se encuentra en la membrana canalicular del hepatocito.

Esta proteína de transporte se denomina proteína de resistencia a múltiples fármacos 2, o MRP2.

Como resultado, se transporta menos bilirrubina conjugada fuera del hepatocito hacia los canalículos biliares.

Finalmente, esto conduce a una hiperbilirrubinemia conjugada con valores de bilirrubina total entre 2 y 5 mg/dl.

Es importante tener en cuenta que estos pacientes también pueden presentar concentraciones normales o extremadamente elevadas de bilirrubina, que pueden variar entre 20 y 25 mg/dl.

La mayoría de los pacientes son asintomáticos, pero algunos presentan síntomas inespecíficos, como fatiga, dolor abdominal y debilidad.

En algunos casos, las personas presentan una ictericia leve, que suele observarse durante las enfermedades, el embarazo o después de utilizar ciertos fármacos, como los anticonceptivos orales.

Se debe pensar en este síndrome en personas que tienen la bilirrubina total elevada con una fracción de bilirrubina conjugada de al menos el 50%; y pruebas de la función hepática normales.

El diagnóstico se confirma mediante la detección de concentraciones anormalmente altas de coproporfirina I en la orina.