Inhibidores de la integrasa y de la entrada

Los inhibidores de la entrada y los inhibidores de la integrasa son grupos de fármacos que se utilizan en la TARGA, o terapia antirretrovírica de gran actividad, que es la combinación de fármacos que se utiliza en el tratamiento del SIDA.

El SIDA está causado por un retrovirus llamado virus de la inmunodeficiencia humana, o VIH.

Los inhibidores de la entrada actúan impidiendo la unión del VIH a los receptores de los linfocitos CD4+, lo que impide su entrada en la célula.

Los inhibidores de la integrasa inhiben la enzima integrasa vírica, necesaria para incorporar el ADN provírico del VIH al ADN de la célula hospedadora.

El VIH es un retrovirus de ARN con envoltura, de cadena simple y sentido positivo, que se dirige a las células del sistema inmunitario que tienen una molécula llamada CD4 en su membrana.

Entre ellos se encuentran los macrófagos, las células dendríticas y, especialmente, los linfocitos T colaboradores CD4+.

Normalmente, la molécula CD4 ayuda a estas células a adherirse y activar otras células inmunitarias cuando hay una infección.

El VIH tiene 2 proteínas, gp120 y gp41, que forman un complejo en su envoltura que utiliza para unirse a las moléculas CD4.

Después, utiliza este complejo para unirse a un correceptor de la célula inmunitaria antes de poder entrar.

Los correceptores a los que se une el VIH con más frecuencia son el correceptor CXCR4 en los linfocitos T y el correceptor CCR5 que se encuentra en los linfocitos T, los macrófagos, los monocitos y las células dendríticas.

Cuando el VIH se une a las CD4 y a los correceptores, la envoltura vírica se fusiona con la membrana celular de la célula inmunitaria, liberando su ARN monocatenario y algunas enzimas víricas, como la transcriptasa inversa y la integrasa, en el citoplasma de la célula hospedadora.

Una vez dentro de la célula CD4+, la transcriptasa inversa empieza a actuar.

Utiliza el ARN vírico monocatenario como molde y los nucleótidos presentes en el citoplasma de la célula CD4+ para transcribir un ADN "provírico" complementario de doble cadena.

La integrasa ayuda a integrar este ADN provírico en el ADN normal de la célula.

Ahora está preparado para transcribirse en nuevos virus.

Esta es la parte oculta: cuando las células inmunitarias se activan, empiezan a transcribir y traducir las proteínas necesarias para la respuesta inmunitaria.

Esto significa que cada vez que la célula inmunitaria se expone a algo que le hace iniciar una respuesta inmunitaria, como una infección, transcribe y traduce nuevos VIH, que salen de la membrana celular para infectar más células.

¡Muy astuto, de hecho! Con el tiempo, se infectan cada vez más células inmunitarias, y el sistema inmunitario empieza a fallar, lo que se denomina inmunodeficiencia, y esto aumenta el riesgo de infecciones y tumores que un sistema inmunitario sano normalmente sería capaz de rechazar.

Estas complicaciones se denominan SIDA, o síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

Para evitar que el VIH infecte una célula, se pueden utilizar inhibidores de la entrada, también llamados inhibidores de fusión.

El primer fármaco, la enfuvirtida, se dirige al VIH uniéndose a la gp41 presente en su envoltura e inutilizándola, de modo que no se produce la fusión entre las membranas vírica y celular.

Este fármaco se administra para tratar las cepas del VIH que han desarrollado resistencia contra otros fármacos antirretrovíricos de uso común, como los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos a los nucleósidos.

La enfuvirtida se administra en forma de inyecciones subcutáneas.

Sus principales efectos secundarios son el dolor y la aparición de quistes o nódulos en el lugar de la inyección.

También hay un mayor riesgo de infecciones bacterianas que provocan problemas como la neumonía.

El segundo tipo de inhibidor de la entrada es el maraviroc, que se dirige a las células inmunitarias.

Este fármaco se une al correceptor CCR5 de la superficie de los macrófagos y los linfocitos T, lo que impide la unión de la gp120.

Este fármaco no puede utilizarse contra las cepas del VIH que se unen al receptor CXCR4 en lugar de al CCR5.

Los inhibidores del receptor CCR5 se utilizan como fármacos complementarios en los regímenes de la TARGA, lo que significa que se emplean para potenciar el efecto de los demás fármacos antirretrovíricos.