Inmunodeficiencias: disfunción de los fagocitos y del complemento: revisión de la patología

Alyssa es una niña recién nacida de 3 semanas que es traída a la clínica por sus padres.

Están un poco preocupados porque el muñón del cordón umbilical de Alyssa todavía no se ha caído.

En la exploración física, el muñón está rojo e hinchado, pero no hay pus.

Se hace un análisis de sangre, que revela un aumento de la concentración de neutrófilos.

Finalmente, se realiza una citometría de flujo, que muestra que estos neutrófilos tienen una expresión reducida de CD18.

A continuación llega Eddie, un niño de 2 años que tiene fiebre que no ha desaparecido desde hace 2 semanas.

Sus padres también mencionan que tiene infecciones frecuentes del sistema respiratorio, y una vez tuvo una infección en la articulación de la rodilla.

En la exploración física, lo primero que se observa es que Eddie tiene la piel, el pelo y los ojos muy claros.

Tiene ganglios linfáticos inflamados por todo el cuerpo, y se palpan el hígado y el bazo agrandados.

En el análisis de sangre se detecta una disminución de los leucocitos, especialmente de los neutrófilos, y un tiempo de sangrado prolongado.

Se hace un frotis periférico y de médula ósea, que muestra gránulos anómalamente grandes dentro de los leucocitos y las plaquetas.

Según la presentación inicial, parece que en ambos casos hay alguna forma de inmunodeficiencia, lo que significa que está afectada la capacidad de su sistema inmunitario para combatir los patógenos.

Las inmunodeficiencias pueden clasificarse según el componente del sistema inmunitario que está afectado.

En este vídeo, nos centraremos en la disfunción de los fagocitos y los trastornos del complemento.

Empecemos con la disfunción de los fagocitos.

En primer lugar está la deficiencia de la adhesión leucocitaria, que es un trastorno autosómico recesivo, lo que significa que una persona necesita heredar dos copias del gen mutado, una de cada progenitor, para desarrollar la enfermedad.

Normalmente, cuando hay una infección o un proceso inflamatorio, así como para la cicatrización de heridas, las células de la zona afectada liberan señales químicas para atraer a los leucocitos, como los fagocitos que circulan por la sangre, y esto se llama quimiotaxis.

Pero para llegar a la zona afectada, primero tienen que comprimirse y atravesar las células endoteliales que recubren la pared del vaso sanguíneo.

Para ello, es importante saber que existe una estrecha interacción entre las moléculas de adhesión celular de la superficie de las células endoteliales y las integrinas de la superficie de los fagocitos.

Una vez en el lugar infectado, los fagocitos comienzan a fagocitar o a comer los patógenos invasores y las células dañadas, y luego se someten a la apoptosis o muerte celular programada, destruyéndose a sí mismas y a todos los patógenos que han captado.

Esto puede formar una colección de pus, que puede acumularse en espacios de tejido cerrados y convertirse en un absceso.

Hay muchos tipos de deficiencia de adhesión leucocitaria, pero el más frecuente e importante es el tipo 1.

La deficiencia de adhesión leucocitaria de tipo 1 está causada por una mutación en el gen que codifica el CD18, que es una subunidad de las moléculas de integrina.

Sin las integrinas, los fagocitos de la circulación no pueden llegar a los tejidos infectados o dañados.

Esto permite que los patógenos, como las bacterias y los hongos, se propaguen sin control, causando infecciones bacterianas o fúngicas recidivantes en la piel o en las mucosas.

Un hecho importante es que nunca se forman pus o abscesos porque los neutrófilos nunca llegan a los patógenos.

Otra cosa importante que hay que tener en cuenta es que estos pacientes también corren el riesgo de sufrir infecciones mucho más graves, como neumonía o peritonitis.

Desgraciadamente, debido a esto, la esperanza de vida puede acortarse mucho, y muchos bebés no sobreviven más allá de la lactancia.

Al mismo tiempo, sin la ayuda de los fagocitos, no se pueden eliminar las células dañadas y los restos de tejido.

Como consecuencia, las heridas tardan en cicatrizar, dando lugar a cicatrices mal formadas, finas y azuladas.

Los fagocitos también son necesarios para ayudar a que el muñón del cordón umbilical se separe o se desprenda del ombligo del bebé.

Normalmente, esto se produce en 1 a 2 semanas, pero si hay una deficiencia de la adhesión leucocitaria, puede tardar más de 1 mes, y a menudo puede inflamarse e infectarse, pero de nuevo no hay pus.

El diagnóstico se basa en el aumento del número de fagocitos, especialmente neutrófilos, en la sangre.

Esto se debe a que simplemente no se desplazan hacia el tejido infectado por los patógenos.

Por esta razón también están ausentes en los focos de infección.

El diagnóstico puede confirmarse con la citometría de flujo buscando la expresión reducida de CD18 en la membrana de los fagocitos.

Para el tratamiento, suelen administrarse antibióticos profilácticos para ayudar a prevenir las infecciones graves, mientras que la única cura es un trasplante de células madre hematopoyéticas que pueden sustituir todos los tipos de células sanguíneas, incluidos nuevos leucocitos que pueden extravasarse normalmente.

Otra disfunción fagocítica importante es el síndrome de Chediak-Higashi, que también es autosómico recesivo.

El gen mutado es el LYST, que codifica el regulador del tráfico lisosomal, o LYST para abreviar.

LYST es una proteína de transporte vesicular especialmente importante para el transporte de sustancias a los lisosomas.

Normalmente, cuando un fagocito detecta un patógeno, lo envuelve y lo engulle, formando una vesícula dentro del fagocito llamada fagosoma.

A continuación, el fagosoma se fusiona con un lisosoma, formando un fagolisosoma, y las enzimas lisosómicas destruyen el patógeno.

En el síndrome de Chediak-Higashi, hay un transporte defectuoso hacia los lisosomas, lo que da lugar a una formación defectuosa de los fagolisosomas.

Los fagocitos afectados producen gránulos gigantes, pero son incapaces de eliminar los patógenos engullidos.

Las plaquetas también están afectadas en el síndrome de Chediak-Higashi.

Esto se debe a que, normalmente, las plaquetas tienen vesículas o gránulos intracelulares que contienen factores de coagulación y activación plaquetaria, pero en el síndrome de Chediak-Higashi, estos gránulos no pueden liberarse, por lo que se vuelven gigantes y se produce una alteración de la agregación plaquetaria.

Otro tipo de células afectadas en el síndrome de Chediak-Higashi son los melanocitos, que producen un pigmento proteínico llamado melanina.

La melanina se almacena en unas vesículas llamadas melanosomas, que la transportan a las células de los tejidos circundantes, y contribuye al color de la piel, el cabello y los ojos.

En el síndrome de Chediak-Higashi, los melanosomas no transportan la melanina a las células circundantes.

Por último, las neuronas también dependen del transporte vesicular para liberar neurotransmisores y comunicarse con otras células.

Como consecuencia, el síndrome de Chediak-Higashi puede causar daños en las neuronas.

Por todo ello, el síndrome de Chediak-Higashi suele presentarse en la lactancia o al principio de la infancia con una combinación clásica de infecciones y abscesos recidivantes, defectos leves de la coagulación, albinismo y síntomas neurológicos, como neurodegeneración progresiva y neuropatía periférica, con pérdida de sensibilidad en los brazos y las piernas.

Las infecciones suelen ser graves, están causadas por bacterias u hongos y pueden afectar a la piel, los tejidos blandos, el sistema respiratorio, los huesos y las articulaciones.

Al final, muchos pacientes con el síndrome de Chediak-Higashi alcanzan la llamada fase acelerada, en la que los linfocitos empiezan a proliferar de forma descontrolada y pueden invadir y dañar varios órganos, como el hígado, el bazo y la médula ósea.

Esto se conoce como linfohistiocitosis, y puede manifestarse con fiebre, linfoadenopatía o ganglios linfáticos inflamados, hepatoesplenomegalia o agrandamiento del hígado y el bazo, y pancitopenia o recuentos bajos de eritrocitos, leucocitos y plaquetas.

El diagnóstico del síndrome de Chediak-Higashi comienza con un análisis de sangre que muestra pancitopenia o una disminución de todos los tipos de células sanguíneas, especialmente de los neutrófilos, y un tiempo de sangrado prolongado.

Se confirma con un frotis periférico y de la médula ósea, que muestra gránulos gigantes agrupados dentro de los granulocitos y las plaquetas.

También se pueden hacer pruebas genéticas para buscar mutaciones en el gen LYST.

Para el tratamiento, se pueden utilizar antibióticos para tratar las infecciones, y los pacientes en la fase acelerada pueden recibir quimioterapia, pero la única cura para el síndrome de Chediak-Higashi es un trasplante de médula ósea.

La última disfunción fagocítica importante es la enfermedad granulomatosa crónica, que está causada por una mutación en los genes que codifican el complejo enzimático NADPH oxidasa.

Hay muchas formas de heredar estas mutaciones, pero la más importante es una mutación recesiva ligada al cromosoma X, y como los hombres solo tienen un cromosoma X, contraen la enfermedad, mientras que como las mujeres tienen dos cromosomas X, solo contraen la enfermedad si sus dos cromosomas X están afectados.

¿Recuerda el fagolisosoma? Estupendo.

En la membrana de los fagolisosomas se encuentra este complejo enzimático llamado NADPH oxidasa.

Y dentro del fagolisosoma hay enzimas lisosómicas que pueden destruir un patógeno.

Las enzimas lisosómicas también activan la NADPH oxidasa, que hace que el NADPH se oxide y pierda dos electrones.

Las moléculas de oxígeno cercanas pueden tomar estos electrones para formar iones superóxido, o iones O2-.

Otra enzima llamada superóxido dismutasa puede entonces tomar estos iones superóxido y combinarlos con iones de hidrógeno, formando peróxido de hidrógeno, o H2O2.