Inmunodeficiencias: trastornos combinados de linfocitos T y linfocitos B: revisión de la patología

Aurora, una niña de 18 meses, es llevada a la clínica por sus frecuentes infecciones respiratorias y de oído.

A primera vista, nota que tiene algunos vasos sanguíneos pequeños dilatados en la esclerótica de los ojos.

En la exploración física, se da cuenta de que tiene un retraso en el habla y de que tropieza con frecuencia cuando anda.

Se obtienen estudios de laboratorio que muestran un recuento bajo de linfocitos, concentraciones bajas de inmunoglobulinas y alfa-fetoproteína o AFP elevada.

Mathew, un niño de 16 meses, ha sido llevado a la clínica por un exantema cutáneo que le apareció en la espalda cuando era un lactante y no ha desaparecido.

La madre de Mathew también dice que tiene hemorragias nasales espontáneas frecuentes y que ha tenido infecciones respiratorias recidivantes en los últimos meses.

Se obtienen estudios de laboratorio que revelan que las plaquetas de Mathew son bastante más pequeñas y están en menor cantidad de lo normal y que las inmunoglobulinas IgA e IgE están aumentadas.

Basándose en la presentación inicial, parece que en ambos casos hay alguna forma de trastorno combinado de linfocitos B y T que causa inmunodeficiencia, lo que significa que la capacidad del sistema inmunitario para luchar contra los patógenos está afectada.

Los trastornos combinados de linfocitos B y T se caracterizan por defectos en el desarrollo tanto de los linfocitos B como de los linfocitos T, que conducen, respectivamente, a un deterioro de las respuestas inmunitarias de anticuerpos y celulares.

Los trastornos combinados de linfocitos B y T más importantes son la inmunodeficiencia combinada grave, la ataxia telangiectasia, el síndrome de hiper IgM y el síndrome de Wiskott-Aldrich.

[delete] La inmunodeficiencia combinada grave, o IDCG, es la forma más grave de las inmunodeficiencias primarias.

De hecho, el sistema inmunitario es tan disfuncional que se considera casi completamente ausente.

La IDCG puede estar causada por mutaciones en una variedad de genes, el más frecuente codifica la cadena gamma del receptor de IL-2.

Esta mutación es recesiva ligada al cromosoma X.

Esta proteína es un componente necesario del receptor de la IL-2, que participa en la maduración y activación de los linfocitos.

En la IDCG, la cadena gamma mutada conduce a la producción de un receptor de IL-2 defectuoso y, por lo tanto, a la falta de linfocitos maduros funcionales.

Otra forma de IDCG importante es la deficiencia de ADA o IDCG-ADA, que está causada por una mutación autosómica recesiva en el gen que codifica la adenosina desaminasa, o ADA.

Normalmente, en la vía de recuperación de la purina, la ADA es necesaria para degradar la adenosina y la desoxiadenosina.

Como consecuencia, hay una acumulación de adenosina y desoxiadenosina, que pueden ser tóxicas para los linfocitos B y T.

Además, el exceso de desoxiadenosina se convierte en desoxiadenosina trifosfato o dATP.

La acumulación de dATP conduce a la inhibición de la enzima ribonucleótido reductasa, que media la conversión de ribonucleótidos en desoxinucleótidos.

El resultado final es un deterioro de la síntesis de ADN en los linfocitos B y T, lo que conduce a un fallo en su maduración y proliferación.

Un tercer tipo de IDCG que hay que tener en cuenta es el causado por una mutación autosómica recesiva en los genes activadores de la recombinación, o RAG.

Estas enzimas son necesarias para un proceso llamado recombinación VDJ, en el que múltiples segmentos de los genes V, D y J en el ADN de los linfocitos T y B se recombinan al azar para crear variabilidad en los receptores de los linfocitos T y B.

Así, las mutaciones de los genes RAG impiden la recombinación VDJ, lo que significa que los receptores de los linfocitos B y T pierden su capacidad de reconocer una amplia variedad de antígenos.

Independientemente del tipo de mutación, todas las formas de IDCG se presentan típicamente en la lactancia como una sensibilidad extrema a todo tipo de infecciones bacterianas, víricas y fúngicas.

Lo más importante es que se trata de patógenos oportunistas, como Candida albicans, micobacterias no tuberculosas o Pneumocystis jirovecii, que no suelen causar infecciones graves en las personas con un sistema inmunitario sano.

La candidiasis oral se presenta con aftas orales características que suelen describirse como "candidiasis de tipo requesón", no son dolorosas y pueden rasparse con un depresor lingual, dejando una base mucosa roja que a veces sangra.

Además, los pacientes suelen presentar diarrea crónica y retraso del crecimiento.

Si no se trata, la IDCG tiene una mortalidad alta en el primer año de vida.

El diagnóstico de la IDCG en muchos países se basa en las pruebas de cribado de los recién nacidos.

En estas se miden los círculos de escisión de los receptores de linfocitos T, o TREC, en la sangre.

La presencia de TREC es un biomarcador del desarrollo normal de los linfocitos T, por lo que hay que recordar que en la IDCG, los TREC están ausentes.

También son necesarias pruebas de laboratorio que muestren un recuento absoluto de linfocitos inferior a 2.500 células por milímetro cúbico, y que los linfocitos T constituyan menos del 20% del total de linfocitos en la citometría de flujo.

Otros hallazgos pueden incluir la ausencia de sombra tímica en las radiografías de tórax, ya que la maduración de los linfocitos T normalmente tiene lugar en el timo.

Una biopsia de los ganglios linfáticos muestra la ausencia de centros germinales, que es donde normalmente proliferan los linfocitos B maduros para combatir las infecciones.

Por último, para identificar la forma específica de IDCG, se pueden hacer pruebas genéticas para buscar el gen mutado.

Para el tratamiento, se recomienda el trasplante de células madre hematopoyéticas antes de los 3 meses de edad.

Hasta entonces, estos lactantes suelen permanecer en un entorno estéril para evitar infecciones.

Además, pueden administrarse infusiones intravenosas de IgG aproximadamente una vez al mes para ayudar a reforzar su sistema inmunitario.

En la ataxia telangiectasia, ataxia se refiere a la mala coordinación y telangiectasia a la dilatación de los vasos sanguíneos, que son los dos síntomas clave de esta enfermedad.

La ataxia telangiectasia se desarrolla debido a una mutación genética en el gen ATM, que codifica una proteína llamada cinasa mutada de la ataxia telangiectasia, o cinasa ATM.

Normalmente, el ADN de las células del cuerpo se daña a lo largo de su vida.

Esto puede ocurrir en la división celular, así como por diversos factores del entorno, como la radiación ionizante.

Cuando se produce algún tipo de daño en el ADN, la cinasa ATM activa otras proteínas que fijan el ADN o eliminan a la célula afectada.

El ATM es especialmente importante para el desarrollo de los linfocitos B y T, ya que estas células se dividen constantemente y reorganizan su ADN para reconocer una amplia variedad de antígenos.

Esto significa que son mucho más propensos a sufrir daños en el ADN.

En la ataxia telangiectasia, las células no tienen suficiente ATM para reparar adecuadamente el ADN dañado.

Como resultado, algunas de las células defectuosas podrían seguir creciendo y proliferando a pesar de las mutaciones en su ADN.

Esto conduce a la acumulación de mutaciones en las células futuras, lo que hace que estas personas sean más propensas a desarrollar cánceres, como leucemias y linfomas, especialmente después de la exposición a la radiación ionizante, como los rayos X.

Esto es muy importante.

Algunas células con ADN dañado simplemente morirán.

Esto afecta especialmente al sistema nervioso.

Cuando se ve afectado el cerebelo, que es la parte del encéfalo que coordina el movimiento, se atrofia, lo que provoca ataxia o dificultad para la coordinación y el movimiento.

En cuanto a los síntomas, la ataxia puede manifestarse por primera vez en los lactantes o en los niños pequeños como un retraso en la consecución de ciertos hitos del desarrollo, como sentarse o caminar.

A medida que estos niños crecen, pueden presentar tropiezos frecuentes o una marcha inestable, así como problemas con los movimientos motores finos, como los necesarios para la escritura o el movimiento de los ojos.

Además, las personas pueden tener dificultades para hablar o tragar, lo que puede provocar una neumonía por aspiración.

En este caso, trozos de comida o líquidos pueden entrar en las vías respiratorias y causar daños directos, así como infecciones en los pulmones.

Un hecho muy importante es que estos pacientes también pueden desarrollar infecciones recidivantes, especialmente del sistema respiratorio, debido a los defectos en el desarrollo de los linfocitos B y T.

Por último, pero no menos importante, la mayoría de los pacientes con esta enfermedad desarrollan telangiectasias (o angiomas de araña) por razones que no se conocen realmente.

Pueden verse vasos sanguíneos dilatados, especialmente en la esclerótica de los ojos.

El diagnóstico de la ataxia telangiectasia puede incluir pruebas de laboratorio que muestran linfopenia o un recuento bajo de linfocitos, así como una concentración baja de inmunoglobulinas séricas, especialmente de IgA, aunque las concentraciones de IgG e IgE también pueden estar reducidas.

Además, por razones desconocidas, estas personas pueden tener una concentración elevada de una proteína llamada alfa-fetoproteína, o AFP.

Por último, el diagnóstico puede confirmarse mediante pruebas genéticas para detectar mutaciones en el gen ATM.

No hay cura para la ataxia telangiectasia, por lo que el tratamiento se dirige a controlar los síntomas y las complicaciones.