Hipoglucemiantes: secretagogos de la insulina

A 43-year-old woman visits the office for a follow-up visit. She has no active complaints but reports three episodes of uncomplicated urinary tract infection in the past three months. She completed an antibiotic course each time prescribed by a physician at a telemedicine appointment. She has a five-year history of type 2 diabetes mellitus and hypertension. Her medications include metformin and lisinopril. Her HbA1c at her previous visit three months ago was 7.2%, when she was started on a drug known to improve glycemic control by increasing glucose-induced insulin secretion from the pancreas. Which of the following is the mechanism of action of the most likely drug prescribed to this patient?

Los hipoglucemiantes se utilizan para tratar la hiperglucemia, una afección conocida frecuentemente como diabetes mellitus.

Como repaso rápido, la diabetes mellitus tipo 1, que afecta con mayor frecuencia a niños y adolescentes, surge cuando ciertas células del páncreas, conocidas como células beta, son incapaces de producir suficiente insulina para mantener los niveles normales de glucosa en sangre.

Esto contrasta con la diabetes mellitus tipo 2, en la que el organismo es capaz de producir insulina, pero los tejidos no responden tan bien a ella o, en otras palabras, estas personas son resistentes a la insulina.

En este vídeo, nos centraremos específicamente en el uso de secretagogos de insulina como la sulfonilurea para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

En general, la diabetes mellitus se produce cuando el cuerpo tiene problemas para trasladar la glucosa de la sangre a las células.

Esto hace que los niveles de glucosa en la sangre sean elevados y que no haya suficiente en las células, y recuerde que estas necesitan la glucosa como fuente de energía.

Por lo tanto, no dejar que la glucosa entre, significa que las células están hambrientas de energía a pesar de tener la glucosa justo en su puerta.

La insulina reduce la cantidad de glucosa en la sangre al unirse a los receptores de insulina incrustados en la membrana celular de varios tejidos que responden a la insulina, como las células musculares y el tejido adiposo.

Cuando se activan, los receptores de insulina hacen que unas vesículas del interior de la célula, que contienen transportador de glucosa, se fusionen con la membrana celular y permitan el transporte de glucosa hacia la célula.

En la diabetes tipo 2, el cuerpo suele producir insulina, pero los tejidos no responden tan bien a ella.

La razón exacta por la que las células no "responden" no se entiende del todo, pero en ellas no se mueven sus transportadores de glucosa a la membrana en respuesta que, si recordamos, es necesario para que la glucosa entre en la célula; estas células son, por lo tanto, resistentes a la insulina.

Como los tejidos no responden tan bien a los niveles normales de insulina, el cuerpo acaba produciendo más insulina para conseguir el mismo efecto y sacar la glucosa de la sangre.

Lo hace a través de la hiperplasia de las células beta, o un mayor número de células beta, y la hipertrofia de las células beta, donde realmente crecen en tamaño, todo en este intento de bombear más insulina.

Esto funciona durante un tiempo, y al mantener la concentración de insulina más alta de lo normal, la concentración de glucosa en sangre puede mantenerse normal.

Esta compensación de las células beta no es sostenible y, con el tiempo, esas células beta, que trabajan al máximo, se agotan y se vuelven disfuncionales, experimentan hipotrofia, se hacen más pequeñas e hipoplásicas, y mueren.

A medida que se pierden las células beta y disminuyen los niveles de insulina, los niveles de glucosa en la sangre comienzan a aumentar y los pacientes desarrollan hiperglucemia.

Veamos con más detalle las células beta del páncreas, el principal lugar de acción de las sulfonilureas.

La célula beta pancreática tiene canales de iones de calcio y potasio en su membrana.

Normalmente, los canales de iones de potasio están abiertos, lo que permite que el potasio salga de la célula beta, mientras que los canales de calcio están normalmente cerrados.

Cuando la glucosa está presente en la sangre, es transportada al interior de la célula a través del transportador GLUT2 y la glucosa se metaboliza finalmente a ATP.

Normalmente, los canales de potasio son muy sensibles al ATP, por lo que también se denominan canales de potasio sensibles al ATP; y cuando los niveles de ATP comienzan a aumentar por la descomposición de la glucosa, los canales de potasio se cierran.

Por lo tanto, la concentración de potasio en el interior de las células beta pancreáticas aumenta, puesto que ya no puede salir de la célula.

Esto despolariza la célula y, en consecuencia, hace que se abra el canal de calcio activado por voltaje.

Como resultado, el calcio se precipita al interior de la célula.

El aumento de la concentración de calcio en el interior de la célula desencadena la exocitosis de vesículas llenas de insulina hacia el torrente sanguíneo.

Esta insulina es capaz de unirse a los receptores de insulina en diferentes tejidos para ayudar a aumentar su captación de glucosa.

En los diabéticos tipo 2, el canal de potasio sensible al ATP no es tan sensible al ATP.

Por lo tanto, hay una menor despolarización de las células beta, lo que se traduce en una menor liberación de insulina.

Aquí es donde entran en juego las sulfonilureas.

Las sulfonilureas tienen efectos pancreáticos y extrapancreáticos En el páncreas, estos medicamentos actúan de forma similar al ATP, ya que también provocan el cierre de los canales de potasio en las células beta pancreáticas.

Una vez más, esto aumenta la concentración de potasio intracelular, lo que conduce a la despolarización celular y a la entrada de calcio a través de los canales de calcio activados por voltaje, lo que provoca la liberación de insulina.

Por otro lado, los efectos extrapancreáticos de las sulfonilureas incluyen la disminución de la gluconeogénesis hepática y el aumento de la sensibilidad periférica a la insulina.

Hay dos clases de sulfonilureas, de primera y segunda generación, y ambas se toman por vía oral.

Los medicamentos de primera generación son la clorproPAMIDA, la TOLBUTamida y la TOLAZamida.

Las sulfonilureas de segunda generación son mucho más potentes y se utilizan con más frecuencia en la actualidad.

Entre ellos se encuentran la glipiZIDA, la glibenclamida y la glimepirida.

En general, los pacientes que más responden a los hipoglucemiantes orales, como las sulfonilureas, son los que solo han desarrollado la diabetes tipo 2 después de los 40 años y que han tenido diabetes durante menos de 5 a 10 años.

Los efectos secundarios más frecuentes son la hipoglucemia, el aumento de peso y las alteraciones gastrointestinales, como las náuseas.

Es importante señalar que la segunda generación se asocia más frecuentemente a hipoglucemia severa, ya que estos medicamentos son más potentes Además, las sulfonilureas provocan reacciones alérgicas, como erupciones cutáneas; pero en raras ocasiones, también pueden causar una afección cutánea grave denominada síndrome de Stevens-Johnson.

En cuanto a los efectos secundarios específicos de cada generación, las sulfonilureas de primera generación pueden provocar reacciones similares a las del disulfiram, también conocidas como intolerancia al alcohol.

En otras palabras, las personas que toman alcohol mientras están tomando sulfonilureas de primera generación pueden experimentar síntomas similares a los de la resaca, como náuseas, vómitos, enrojecimiento, mareos y cefalea.

Por último, en cuanto a las contraindicaciones, las sulfonilureas no deben utilizarse para tratar la diabetes mellitus tipo 1 ni la cetoacidosis diabética Otro grupo de medicamentos, denominados meglitinidas, también impiden la apertura de las bombas de potasio sensibles al ATP.

Estos medicamentos incluyen la repaglinida y la nateglinida que, al igual que las sulfonilureas, se toman por vía oral.

Aunque tienen el mismo mecanismo que las sulfonilureas, son de acción más rápida, pero tienen una duración más corta; por ello, suelen tomarse antes de cada comida para controlar los niveles de glucosa posprandiales.

Los efectos secundarios son hipoglucemia y aumento de peso; por tanto, si se omite una comida, las personas que toman meglitinidas no deben tomar la medicación para evitar la hipoglucemia.

A continuación están las incretinas, que son un grupo de hormonas que ayudan a reducir los niveles de glucosa en sangre estimulando la liberación de insulina después de una comida.

Un tipo específico de incretina es el péptido similar al glucagón 1, o GLP-1, y procede del intestino en respuesta al aumento de los niveles de glucosa.

De hecho, las incretinas representan entre el 60 y el 70% de la secreción de insulina posprandial.

Los agonistas de los receptores del GLP-1, como la exenatida y la liraglutida, actúan sobre los mismos receptores que el GLP-1; y se administran por vía subcutánea para reducir los niveles de glucosa aumentando la secreción de insulina, reduciendo la liberación de glucagón, ralentizando el vaciado gástrico y aumentando la saciedad.

Los efectos secundarios más frecuentes de estos medicamentos son las alteraciones gastrointestinales, como náuseas y vómitos; la disminución del apetito, la pérdida de peso y la fatiga; pero también la hipoglucemia, cuando se utiliza en combinación con otros hipoglucemiantes.

Por último, las incretinas se asocian a un posible riesgo de pancreatitis aguda.

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4, o inhibidores de la DPP-4, incluyen medicamentos como SITagliptina y sAXagliptina.

La DPP-4 descompone el GLP-1.

Como hemos mencionado, el GLP-1 se libera desde el intestino en respuesta a los picos de glucosa durante las comidas y ayudan a estimular la liberación de insulina.

Por tanto, los inhibidores de la DPP-4 impiden que la DPP-4 inactive el GLP-1 y permiten que este ejerza sus efectos durante más tiempo, reduciendo así los niveles de glucosa.

Fuentes

"Katzung & Trevor's Pharmacology Examination and Board Review,12th Edition" McGraw-Hill Education / Medical (2018)

"Rang and Dale's Pharmacology" Elsevier (2019)

"Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th Edition" McGraw-Hill Education / Medical (2017)

"Sulfonylurea versus metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a Cochrane systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials and trial sequential analysis" CMAJ Open (2014)

"Ion Transporters, Channelopathies, and Glucose Disorders" International Journal of Molecular Sciences (2019)

"Meglitinide analogues: a review of clinical data focused on recent trials" Diabetes & Metabolism (2006)

"CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM – 2019 EXECUTIVE SUMMARY" Endocrine Practice (2019)

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