Enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington, o EH, es una enfermedad neurodegenerativa rara que implica una secuencia repetida de ADN que provoca la formación de una proteína anómala que causa anomalías del movimiento y problemas cognitivos.

La enfermedad de Huntington es un trastorno genético autosómico dominante, lo que significa que una copia afectada de un gen es suficiente para causar la enfermedad. Las personas afectadas suelen estar presentes en todas las generaciones, ya que una persona afectada (hombre o mujer) tiene un 50% de posibilidades de transmitir el gen afectado a un hijo, lo que hace que este tenga la enfermedad.

En la mayoría de las personas, un gen llamado huntingtina, o HTT, en el cromosoma 4 contiene una repetición de tripletes en la que los nucleótidos C, A y G se repiten de 10 a 35 veces seguidas. En las personas que padecen la enfermedad de Huntington, esta repetición se produce durante 36 veces o más seguidas. CAG codifica el aminoácido glutamina, por lo que los pacientes con la enfermedad de Huntington tendrán 36 o más glutaminas seguidas en la proteína huntingtina. Además de ser un trastorno por repetición de tripletes, la EH es, más concretamente, una enfermedad "poliglutamínica".

La forma específica en la que el exceso de glutaminas causa los síntomas de la EH no está totalmente resuelta, pero algunas pistas son que la proteína mutada se agrega dentro de las células neuronales del núcleo caudado y el putamen de los ganglios basales, y causa la muerte de estas células. La muerte celular podría estar relacionada con la excitotoxicidad, que es la señalización excesiva de estas neuronas, lo que conduce a un alto nivel de calcio intracelular.

Las repeticiones CAG expandidas no solo afectan a la proteína huntingtina, sino que afectan a la propia replicación del ADN. Al copiar el gen HTT, la ADN polimerasa puede, básicamente, perder la pista de en qué CAG está y añadir accidentalmente CAG adicionales. Como el cigoto se convierte en un feto y, finalmente, en un adulto, cuando se crean los espermatozoides y los óvulos ya se han producido varias docenas de divisiones celulares, cada una con una ronda de replicación del ADN, por lo que ya ha habido amplias oportunidades para la expansión de las repeticiones, y cuantas más repeticiones se añaden, más inestable se vuelve.

Esta expansión del gen originalmente heredado significa que un hijo de un padre con EH puede heredar incluso más repeticiones CAG que el padre. Cuanto mayor sea el número de repeticiones en la proteína, más temprana será la edad en que la persona comience a tener síntomas. Este fenómeno se denomina anticipación, lo que significa que las familias con la enfermedad de Huntington suelen mostrar una aparición más temprana de los síntomas con cada generación. Incluso las repeticiones de 27-35 CAG pueden expandirse ocasionalmente; estas se denominan alelos "premutación", ya que no causan la enfermedad, pero son la base para desarrollar una mutación de 36 o más CAG.

Este proceso de adición de más repeticiones se denomina expansión de repeticiones y ocurre mucho más en la producción de espermatozoides que de óvulos, por lo cual, tanto la anticipación como los nuevos alelos de la enfermedad suelen ocurrir cuando el padre es el progenitor afectado. Cuando una persona tiene más de 40 repeticiones, muestra una penetrancia del 100% y tendrá la enfermedad. Por razones que aún se desconocen, las personas con 36-39 repeticiones pueden mostrar una penetrancia reducida; algunas pueden tener síntomas, mientras que otras, no. Debido a esta penetrancia, el test para la EH, que cuenta el número de repeticiones CAG, es realmente bueno para determinar si la EH se desarrollará en una persona de riesgo.

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