Regulación génica

El ADN es como una biblioteca con cientos de libros que se encuentra en el núcleo de las células.

Algunos de estos libros, llamados genes, son muy importantes porque contienen las recetas para elaborar cada una de las proteínas que hay en la célula.

Algunas de estas proteínas son necesarias en todas las células, como las proteínas del citoesqueleto.

Pero otras, como los neurotransmisores, solo son necesarias en determinados tipos de células, como las neuronas.

La regulación génica es lo que permite que las células adecuadas produzcan las proteínas correctas en el momento preciso.

A nivel molecular, el ADN está formado por dos cadenas de nucleótidos y cada gen es solo un segmento de esta secuencia de nucleótidos.

Hay cuatro tipos de nucleótidos: adenina, guanina, timina y citosina, es decir, A, G, T y C.

La molécula de ADN está enrollada en unas proteínas estructurales llamadas histonas que empaquetan el ADN en nucleosomas.

En conjunto, todo el ADN más las histonas se llama cromatina.

El proceso de descodificación de la información almacenada en el ADN se denomina expresión génica, e incluye la transcripción y la traducción.

La transcripción consiste en que la enzima ARN polimerasa utiliza el gen como molde para crear una molécula que pueda salir del núcleo.

Esta molécula se denomina ARN mensajero, o ARNm, y tiene la misma secuencia de nucleótidos que el gen, con una diferencia: tiene nucleótidos uracilo, o U, en lugar de timina.

Este mensaje está codificado de manera que un grupo de tres nucleótidos equivale a un codón específico que codifica un aminoácido o es un codón de parada que significa que la proteína está completa.

En la traducción, unas proteínas especializadas del citoplasma llamadas ribosomas utilizan el molde del ARNm para crear una cadena de aminoácidos que conforma la proteína.

La regulación de los genes puede producirse a nivel de la transcripción, de la postranscripción, que está entre la transcripción y la traducción, o de la traducción.

Empecemos por la regulación transcripcional, y para entenderla, vamos a analizar la transcripción.

La transcripción comienza con la unión de los factores de transcripción generales a una secuencia de ADN única, llamada promotora, justo antes del gen.

Los factores de transcripción generales ayudan a desenrollar la hélice de ADN para que la ARN polimerasa pueda transcribir el gen.

Sin embargo, los factores de transcripción generales solo pueden unirse a la secuencia promotora si el ADN no está demasiado apretado alrededor de las histonas.

Por lo general, los genes que la célula utiliza con más frecuencia (como los genes de la hemoglobina en los eritrocitos) están empaquetados de forma más suelta y, por lo tanto, es más fácil acceder a ellos.

Una forma interesante de regulación génica, llamada epigenética, también puede hacer que los genes sean más o menos accesibles a los factores de transcripción generales y a la ARN polimerasa.

La epigenética se refiere a las modificaciones químicas que activan o silencian selectivamente ciertos genes sin modificar la secuencia de nucleótidos del gen.

Estos cambios pueden producirse en las histonas o en el propio ADN.

En el caso de las histonas, suele ocurrir por acetilación (se añade un grupo acetilo), desacetilación (se elimina) o por metilación (se añade un grupo metilo).

Cuando una enzima llamada histona acetilasa añade un grupo acetilo a las histonas, esto disminuye su atracción por el ADN, por lo que los genes se vuelven más accesibles para la ARN polimerasa.

Por otro lado, si otra enzima llamada histona desacetilasa elimina un grupo acetilo, se produce el efecto contrario: aumenta la atracción entre el ADN y las histonas, por lo que el ADN se envuelve más firmemente alrededor de las histonas y los genes son menos accesibles.

La metilación puede tanto aumentar como disminuir la transcripción, dependiendo de cuántos grupos metilo se añadan.

Si solo se añade un grupo metilo, disminuye la atracción entre el ADN y la histona, por lo que los genes son fácilmente accesibles.

Sin embargo, si se añaden dos o tres grupos metilo, la histona se inhibirá, o se bloqueará, impidiendo la transcripción de esos genes.

Por otro lado, los cambios epigenéticos en el ADN se basan principalmente en la metilación: la adición de un grupo metilo, generalmente a un residuo de citosina, impide que los factores de transcripción generales se unan al promotor, lo que disminuye la expresión del gen.

La metilación del ADN también estimula la desacetilación de las histonas, lo que inhibe aún más la transcripción.

Así que digamos que en base a las modificaciones epigenéticas, el gen está expuesto y listo para ser transcrito.

A veces las células necesitan aumentar o disminuir la transcripción de un determinado gen, y aquí intervienen otros tipos de factores de transcripción llamados activadores o represores.

Los activadores ponen en marcha la transcripción de los genes mediante una regulación positiva.

Se unen a una secuencia del ADN llamada potenciador, que se encuentra en la misma cadena de ADN que el gen; a veces está cerca del promotor, pero otras veces está aguas arriba o aguas abajo.

Así, si el estímulo adecuado (un ligando) llega a la célula, el activador se desplaza del citoplasma al núcleo y se une al potenciador.

Una vez que el activador se une al potenciador, puede formar un bucle en el ADN que facilita aún más que los factores de transcripción generales y la ARN polimerasa se unan a la región promotora.

Además, los activadores ayudan a reclutar histona acetiltransferasas, lo que también favorece la unión de la ARN polimerasa y la transcripción.

Por otro lado, hay represores que inhiben la transcripción de los genes mediante una regulación negativa.

Los represores se unen a una secuencia de ADN llamada silenciador, que también se encuentra en la misma cadena de ADN que el gen.

Cuando el represor está inactivo, flota libremente en el citoplasma.

Pero cuando la proteína represora está activa, se desplaza al núcleo, se une a la secuencia silenciadora e impide que la ARN polimerasa se una al promotor, inhibiendo así la transcripción.

Los represores también pueden reclutar histonas desacetilasas, que también inhiben la unión de la ARN polimerasa y la transcripción.

El receptor de la hormona tiroidea es un ejemplo interesante porque puede actuar como represor o como activador, dependiendo de la situación.

Cuando no hay hormona tiroidea en el citoplasma, el receptor tiroideo se comporta como un represor.

Se une a otra proteína llamada correpresor y se unen a la secuencia silenciadora del ADN y reclutan histona desacetilasas, inhibiendo la transcripción.