Mutaciones del ADN

A 68-year-old man reports fatigue over the past six months. Physical examination demonstrates splenomegaly. A Peripheral blood smear reveals basophilia with myelocytes and metamyelocytes. Bone marrow biopsy shows cellular hyperplasia with a proliferation of immature granulocytic cells. Fluorescence in situ hybridization reveals the presence of Philadelphia chromosomes. Which of the following is the most likely underlying mechanism of this patient's condition?

Nuestro ADN es como una biblioteca que se encuentra en el núcleo de nuestras células, con cientos de libros.

Algunos de ellos, llamados genes, son muy importantes porque transportan las recetas para elaborar cada una de las proteínas que hay en la célula.

Estos genes están repartidos entre los 23 pares de cromosomas, que son como las estanterías de la biblioteca.

Los cromosomas vienen en pares homólogos porque uno viene de mamá y otro de papá.

Cada cromosoma del par lleva diferentes versiones de los mismos genes, llamados alelos.

A nivel molecular, el ADN está compuesto por dos hebras de nucleótidos y cada gen es solo un segmento de esta secuencia de nucleótidos.

Hay cuatro tipos de nucleótidos: adenina, guanina, timina y citosina, o A, G, T, C.

La expresión génica incluye la transcripción y la traducción.

La transcripción consiste en que la enzima ARN polimerasa utiliza el gen como molde para crear una molécula que pueda salir del núcleo.

Esta molécula se denomina ARN mensajero, o ARNm, y tiene la misma secuencia de nucleótidos que el gen, con un retoque: tiene nucleótidos de uracilo (o U) en lugar de timina.

Esta molécula de ARNm (o mensaje) está codificada de manera que 3 nucleótidos cualesquiera equivalen a un codón específico que codifica un aminoácido, o es un codón de parada que señala que la proteína está completa.

En la traducción, unas proteínas especializadas del citoplasma (llamadas ribosomas) utilizan el molde del ARNm para reconocer los codones específicos y emparejarlos con los aminoácidos correspondientes que formarán la proteína.

Hay 64 codones diferentes, y cada uno de ellos codifica un solo aminoácido, pero solo hay 20 aminoácidos.

Esto se debe a que algunos aminoácidos están codificados por más de un triplete de nucleótidos.

En pocas palabras, una mutación es una alteración en la secuencia de nucleótidos de uno o varios genes, pero a veces puede afectar a grandes trozos de cromosomas.

Estas mutaciones afectan a los cromosomas de las células somáticas, es decir, cualquier célula de nuestro cuerpo que no sean los gametos, o a los cromosomas de los gametos.

Las mutaciones en los gametos se denominan mutaciones de la línea germinal, porque pueden transmitirse a la siguiente generación.

Las mutaciones pueden producirse espontáneamente o pueden ser inducidas por mutágenos.

Los mutágenos pueden ser desde agentes físicos, como los rayos UV y los productos químicos, hasta agentes biológicos como los virus.

Las mutaciones se producen a menudo durante la replicación del ADN, que tiene lugar justo antes de que la célula se divida.

Empecemos por las pequeñas mutaciones que afectan a la secuencia de nucleótidos de un solo gen.

Los tres tipos más frecuentes son las sustituciones, cuando se cambia o sustituye un nucleótido por otro diferente, como el cambio de la "U" por la "A"; las supresiones, cuando se eliminan uno o más nucleótidos, como la supresión de la "U", por ejemplo; o las inserciones, cuando se añaden uno o más nucleótidos, como la adición de la "A" a la secuencia.

En el caso de las sustituciones, el resultado depende de si ese intercambio da lugar a un nuevo aminoácido y, si lo hace, lo que importa es cómo afecta ese nuevo aminoácido al plegamiento y la función general de la proteína.

Por ejemplo, tomemos el codón UGU, que codifica el aminoácido cisteína.

Una mutación puntual en la última "U" por una "C" da lugar al codón UGC, que también codifica la cisteína.

En este caso, la proteína resultante no cambia en absoluto, y esta mutación no tiene una consecuencia funcional, por lo que se llama una mutación silenciosa.

Digamos ahora que en el codón UGU hubo una mutación puntual en la última "U" por una "A".

El resultado es el codón UGA, que es un codón de parada.

Un codón de parada hace que el ribosoma deje de construir la proteína, y este tipo de mutación se llama mutación sin sentido, o terminadora, porque da lugar a una proteína mucho más corta, que no puede funcionar correctamente.

Ahora digamos que en el codón UGU, hubo una mutación puntual en la "G" por una "A".

El resultado es el codón UAU, que codifica el aminoácido tirosina.

Esto se denomina mutación de sentido equivocado.

Dependiendo del aminoácido que codifique, las mutaciones de sentido equivocado pueden ser conservativas o no conservativas.

Conservativa significa que la proteína resultante puede seguir funcionando correctamente, porque el interruptor codificó un aminoácido con propiedades químicas similares al original.

En este caso, tanto la cisteína como la tirosina son aminoácidos polares, por lo que la proteína puede seguir funcionando bastante bien.

Un poco como endulzar la limonada con miel en lugar de azúcar.

Pero ahora digamos que en el codón UGU hubo una mutación puntual en la última "U" por una "G".

El resultado es el codón UGG, que codifica el aminoácido triptófano, un aminoácido no polar.

La proteína resultante no puede funcionar correctamente (es como tratar de endulzar la limonada con sal, no va a funcionar).

Esto es lo que ocurre en la enfermedad de células falciformes: la proteína hemoglobina tiene una mutación que cambia el aminoácido glutamato (que es hidrófilo) por valina (que es hidrófobo).

Y la proteína hemoglobina resultante es más frágil, lo que dificulta que los eritrocitos transporten tanto oxígeno.

Aspectos destacados

en inglés

A DNA mutation is a permanent alteration in the DNA sequence. Mutations can be caused by environmental factors such as UV light and chemical exposure or inherited from a parent. These changes can occur in any base pairs that make up the human genome. DNA mutations can be on a small scale or a large one.

Small-scale mutations include substitutions that occur when a nucleotide is swapped for a different one; and insertions or deletions, which occur when a new nucleotide is inserted or deleted in a DNA sequence. Large-scale mutations involve abnormalities in chromosome number or structure, such as aneuploidy, which refers to one or more extra chromosomes or fewer. There are also Structural abnormalities, which involve a translocation, duplication, or a deletion of a big chunk of a chromosome.

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