Medicamentos alquilantes del ADN

Los medicamentos alquilantes del ADN son una clase de fármacos que se utilizan principalmente como agentes contra el cáncer. Alteran la estructura del ADN al añadir un grupo alquilo a la base de guanina y pueden afectar a todas las fases del ciclo celular.

El ciclo celular se refiere a los procesos por los que pasan las células somáticas (que son todas las células del organismo, excepto las reproductoras) desde el momento en que se forman hasta el momento en que se dividen en dos células hijas idénticas. La duración de este ciclo varía en función del tipo de célula. En el caso de las células que se dividen rápidamente, como las de la piel, tarda menos de un día, mientras que en otras células, como las del hígado, el ciclo celular puede durar años.

Ahora bien, el ciclo celular puede dividirse en dos fases: la interfase y la mitosis. La interfase comprende la fase G1, durante la cual la célula crece y realiza sus funciones celulares, la fase S, durante la que se replica el ADN, y la fase G2, durante la que la célula vuelve a crecer antes de entrar en la mitosis. La mitosis puede dividirse en profase, metafase, anafase y telofase, durante las cuales el ADN replicado se divide por igual entre las dos células hijas, y termina con la citocinesis, que es cuando la membrana celular se divide realmente para formar las dos nuevas células. También hay una fase G0, que es una fase G1 prolongada en la que la célula está en reposo y no se prepara activamente para dividirse.

Imaginemos ahora una célula cancerosa. Esta célula pasa por las fases del ciclo celular sin regulación, y su ADN también se replica con más frecuencia y con menos corrección de errores que las células sanas. Por lo tanto, es más sensible al daño del ADN.

Aquí hay una base de ADN, la guanina. Los agentes alquilantes unen un grupo alquilo al átomo de nitrógeno número 7 de la guanina. En función de su mecanismo de acción, los agentes alquilantes se caracterizan por ser monofuncionales o bifuncionales. Cuando los agentes alquilantes monofuncionales unen un grupo alquilo a la guanina, las enzimas reparadoras reconocen que algo va mal, por lo que intentan sustituir las bases alquiladas y provocan la fragmentación del ADN, o rotura de la cadena de ADN. Cuando se repara esta sección del ADN, puede producirse un emparejamiento anómalo de bases, como tener una timina emparejada con una guanina en lugar de la citosina habitual. Con el tiempo, el daño en el ADN causado por los agentes alquilantes monofuncionales puede conducir a la carcinogenia o al desarrollo de células cancerosas, o puede provocar la muerte celular.

Ahora bien, el principal mecanismo por el que los agentes alquilantes bifuncionales causan daños en el ADN es la reticulación del ADN. En este proceso, un agente alquilante que tiene dos sitios de unión al ADN hace que dos bases de guanina se unan, formando un enlace covalente, lo que lleva a la formación de puentes cruzados. La reticulación impide que el ADN se separe para su replicación o transcripción, lo que acaba provocando la muerte de la célula.

Los medicamentos alquilantes del ADN son agentes no específicos del ciclo celular, lo que significa que actúan sobre las células tumorales durante todas las fases del ciclo celular, incluida la fase G0 de reposo.

Empecemos con las mostazas nitrogenadas, que incluyen la ciclofosfamida, la mecloretamina y la ifosfamida. La mostaza nitrogenada está relacionada con el fosgeno, el letal "gas mostaza" que se utilizó durante la Primera Guerra Mundial, pero también es el primer tratamiento de quimioterapia intravenosa utilizado contra el cáncer. Se trata de un profármaco, lo que significa que se administra en una forma inactiva que necesita ser metabolizada a una forma activa por las enzimas del citocromo P450 del hígado.

Pasando a las indicaciones, la ciclofosfamida y la ifosfamida pueden utilizarse en varios tipos de cáncer. Se utilizan contra las leucemias, que son un tipo de cáncer que afecta a las células de la médula ósea que acaban convirtiéndose en leucocitos y eritrocitos, y los linfomas, que son cánceres de las células inmunitarias de los ganglios linfáticos. También puede tratar otros cánceres de tumores sólidos, como el de ovario y el de mama. Además del tratamiento del cáncer, la ciclofosfamida en dosis elevadas es inmunoablativa y puede utilizarse para tratar vasculitis de vasos pequeños, como la granulomatosis con poliangeítis y la poliangeítis microscópica, y también en la poliangeítis nudosa, que es una vasculitis de vasos medianos. Por último, la ciclofosfamida puede utilizarse en casos progresivos o refractarios de lupus eritematoso sistémico, una enfermedad autoinmunitaria que afecta a varios órganos, y en la esclerosis múltiple, una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central.

En términos de toxicidad, todos los agentes alquilantes deprimen la función de la médula ósea y pueden causar anemia aplásica. Sin embargo, lo más peligroso es el riesgo de desarrollar leucemia u otras neoplasias malignas tras un uso prolongado. Otras toxicidades frecuentes de estos medicamentos son la caída del cabello, las alteraciones digestivas y la depresión de la gametogenia, que puede causar infertilidad. Por último, los agentes alquilantes son teratógenos, lo que significa que alteran el desarrollo del feto y pueden provocar defectos de nacimiento.

Las mostazas nitrogenadas, específicamente, pueden causar el síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética, que se puede acortar a SIADH. En este caso, una presencia inadecuada de la hormona antidiurética provoca una retención de agua y una hiponatremia euvolémica. La ciclofosfamida también puede causar cáncer de vejiga y cistitis hemorrágica, que es muy frecuente.

El metabolito tóxico de la ciclofosfamida responsable de la cistitis hemorrágica es la acroleína. Sin embargo, también hay buenas noticias. La cistitis hemorrágica puede prevenirse aumentando la ingesta de líquidos y administrando compuestos que sean donantes de sulfhidrilos, como mesna o sulfonato de sodio-2-mercaptoetano.

Pasemos al busulfano. A diferencia de la ciclofosfamida, el busulfano no requiere ninguna bioactivación para combatir las células tumorales. Es muy tóxico para la médula ósea por la liberación de radicales metílicos, pero no lo es tanto para los demás órganos. Por lo tanto, es uno de los agentes más potentes contra la leucemia, y es especialmente eficaz contra la leucemia mielógena crónica, o LMC, un tipo de cáncer de la sangre que afecta a los granulocitos. Disminuye la formación de granulocitos y plaquetas en dosis bajas, y de eritrocitos en dosis más altas. Actualmente, el busulfano se utiliza antes del trasplante de médula ósea como parte del acondicionamiento mieloablativo, en el que se destruyen tanto las células cancerosas como la médula ósea sana para dejar espacio a la médula ósea nueva.