Adquisición de la respuesta inmunitaria y tolerancia periférica

Poner fin a una respuesta inmunitaria es tan importante como iniciarla.

La respuesta inmunitaria comienza con una sola célula que reconoce a un intruso peligroso, y rápidamente se expande a millones de células.

Una vez eliminado un patógeno, si no se detiene la respuesta inmunitaria puede producirse una inflamación crónica que es perjudicial para el organismo.

Se llama tolerancia periférica a cualquier mecanismo que limita la actividad de una respuesta inmunitaria, excluidos los mecanismos de la médula ósea y el timo, donde se desarrollan inicialmente las células inmunitarias.

El organismo utiliza diversos mecanismos de tolerancia periférica que incluyen el uso de linfocitos T reguladores, la anergia y el agotamiento clonal, y la deleción clonal.

La respuesta inmunitaria actúa como una comunidad de células que luchan juntas, y las punteras son los linfocitos T colaboradores CD4+.

Los linfocitos T colaboradores CD4+ secretan citocinas y proporcionan ligandos coestimuladores que promueven la diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas, el cambio de clase y la producción de anticuerpos.

Los linfocitos T colaboradores CD4+ también segregan citocinas que reclutan a los fagocitos y les ayudan a destruir con mayor eficacia.

Por ello, muchos de los mecanismos de tolerancia periférica tienen como objetivo poner fin a los linfocitos T colaboradores CD4+.

Empecemos por los linfocitos T reguladores, que son capaces de inhibir las respuestas de todas las demás células inmunitarias.

La mayoría de los linfocitos T reguladores son "naturales", lo que significa que fueron seleccionados para comportarse como tales mientras se desarrollaban en el timo.

Se cree que cuando un linfocito T responde con demasiada fuerza a un antígeno propio, pero no lo suficiente como para destruir a esa célula, se le indica que regule positivamente el factor de transcripción FOXP3, que guía su desarrollo.

Los linfocitos T reguladores plenamente desarrollados son capaces de inhibir las células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas, mediante la liberación de moléculas como la Indolamina 2,3 dioxigenasa, que interfiere en el metabolismo del triptófano, y limita la expresión de los receptores en la superficie de la célula para la coestimulación y las citocinas.

Esto inhibe a las células presentadoras de antígenos de ser capaces de presentar antígenos, recibir y proporcionar coestimulación, o recibir señales de supervivencia e instrucciones para destruir a los patógenos engullidos.

Los linfocitos T reguladores también liberan citocinas como la IL-10 y el TGF-beta, que inducen a las células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas, los macrófagos e incluso los linfocitos B, a expresar más ligandos inhibidores como el PD-L1 en su superficie, algo así como llevar a la célula presentadora de antígenos a un estado de ánimo antisocial.

Los linfocitos T reguladores también expresan altos niveles del receptor de IL-2 y del receptor de adenosina, superando a otros linfocitos T para la IL-2 y la adenosina.

Se asemejaría a engullir toda la comida.

El siguiente mecanismo de tolerancia periférica se basa en la anergia y el agotamiento clonales.

La anergia es el proceso de inactivación de un linfocito cuando se une a un antígeno pero no recibe una segunda señal llamada coestimulación.

En el caso de los linfocitos T, la coestimulación implica la unión de la molécula CD28 de los linfocitos T a B7 en la superficie de la célula presentadora de antígeno.

Cuando una respuesta inmunitaria está llegando a su fin, suele haber menos coestimulación, porque las citocinas producidas por los linfocitos T reguladores hacen que las células presentadoras de antígenos expresen menos moléculas B7 en su superficie.

Además, a medida que avanza la respuesta inmunitaria, los linfocitos T comienzan a expresar en su superficie la molécula inhibidora proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos, o CTLA-4.

Se trata de una especie de mecanismo de seguridad interno en el que el linfocito T sabe que en algún momento tendrá que apagarse, por lo que regula un receptor para hacerlo.

B7 se une a CTLA-4 con una intensidad veinte veces mayor que a CD28.

Cuando un linfocito T se activa por primera vez, tiene gran cantidad de CD28 en su superficie y muy poca CTLA-4, por lo que B7 se une al CD28 y la célula se activa.

Con el tiempo, el linfocito T tiene una mayor proporción de CTLA-4, por lo que B7 acaba uniéndose a CTLA-4 en lugar de a CD28, y la célula se inhibe, lo que lleva a la inactivación del linfocito T.

El agotamiento clonal es otra forma de inactivar un linfocito T.

Cuando un linfocito T ha estado activo durante meses o años, comienza a expresar la molécula de muerte programada 1 o PD-1 en su superficie.

Una forma de presumir de su condición de veterano.