Inhibidores de la síntesis de la pared celular: Penicilinas

Lo que todos los betalactámicos tienen en común es un anillo betalactámico en su estructura, que les da su nombre, y también el mecanismo de acción, que es la inhibición de la síntesis de la pared celular en las bacterias.

El cuerpo humano está formado por células eucariotas, mientras que las bacterias son procariotas, lo que significa que son organismos unicelulares primitivos.

La mayoría tiene una cápsula viscosa formada por polisacáridos y una pared celular que encapsula y protege a la bacteria como una armadura y le ofrece soporte estructural.

Las paredes celulares de las bacterias están formadas por una sustancia llamada peptidoglicano, o mureína.

El peptidoglicano es una molécula formada por cadenas largas de aminopolisacáridos que discurren en paralelo.

Están formados por segmentos de N-acetilglucosamina, o NAG, y de ácido N-acetilmurámico, o NAM, en un patrón alterno: NAG, NAM, NAG, NAM, y así sucesivamente, como un collar de perlas.

En las puntas de las subunidades NAM hay cadenas tetrapéptidas y pentapéptidas, que sobresalen de las subunidades NAM.

Estas cadenas peptídicas pueden unirse a otras cadenas peptídicas de las hebras vecinas mediante un proceso conocido como transpeptidación.

Esto lo lleva a cabo una enzima llamada DD-transpeptidasas, o proteínas de unión a la penicilina, o PBP.

Estas enzimas son como cerraduras y hay una zona de unión específica para que encajen las llaves de los pentapéptidos.

Una vez que la llave entra en la cerradura, las enzimas PBP las fusionan, creando un enlace estable entre las dos hebras de aminopolisacáridos y reforzando la pared celular.

En esencia, todos los antibióticos betalactámicos, igual que las penicilinas, se parecen en cierto modo a las cadenas tetrapéptidas.

Dentro de la bacteria, las enzimas PBP se unen por error a la molécula del antibiótico betalactámico en lugar de a un tetrapéptido y se adhieren al interior de la PBP para siempre, como un chicle en el ojo de la cerradura que la inutiliza de forma permanente.

A medida que se desactivan cada vez más PBP, la reticulación no se produce y la pared se vuelve débil e inestable.

Si las bacterias afectadas intentan dividirse, su pared celular se colapsa y mueren.

Algunas bacterias han desarrollado resistencia a los antibióticos betalactámicos.

El más notable es Staphylococcus aureus, que desarrolló una enzima llamada betalactamasa o penicilinasa que rompe el anillo betalactámico dentro del antibiótico, haciéndolo ineficaz.

En respuesta, empezamos a añadir inhibidores de la betalactamasa, como el ácido clavulánico, que se unen a las betalactamasas y las inactivan, como el chicle en el ojo de la cerradura.

Otro abordaje fue crear nuevos tipos de antibióticos betalactámicos, como la meticilina, que tiene una gran cadena lateral que no "encaja" en el ojo de la cerradura de la betalactamasa.

Funcionaban bastante bien, hasta que algunos Staphylococcus aureus desarrollaron mutaciones del sitio de la PBP que cambiaron la forma del ojo de la cerradura.

Por lo tanto, aunque las enzimas betalactamasas no puedan descomponer estos antibióticos, no encajarán en la enzima PBP, por lo que no funcionarán.

Estas bacterias se llaman Staphylococcus aureus resistente a meticilina, o SARM.

Esto supone un gran problema porque hace que los SARM sean prácticamente intratables con los antibióticos betalactámicos.

Para tratar los SARM, se recurre a los llamados antibióticos de reserva pertenecientes a los antibióticos glucopéptidos, como la vancomicina y la teicoplanina.

Pero incluso eso podría llegar a su fin, ya que los SARM también están desarrollando resistencia a la vancomicina, convirtiéndose en SARV.

Volviendo a las penicilinas, podemos dividir estos fármacos en tres grupos principales en función de su espectro de actividad, es decir, cuántas especies diferentes de bacterias pueden tratar eficazmente y cuán vulnerables son a las betalactamasas.

Ejemplos de fármacos de espectro estrecho, sensibles a la betalactamasa, son la penicilina G (i.v.) y la penicilina V (p.o.).

Estas son las penicilinas clásicas que todavía son bastente útiles contra las bacterias Gram positivas habituales, como Streptococcus pyogenes (que causa faringitis), y bacterias Gram negativas como Neisseria meningitidis (que causa meningitis bacteriana).

También son eficaces contra las espiroquetas, como Treponema pallidum (que causa la sífilis) o Borrelia burgdorferi (que provoca la enfermedad de Lyme).

Sin embargo, no son útiles contra muchos aerobios Gram negativos, y algunas de las bacterias para las que eran eficaces en su día, como Staphylococcus aureus, cepas de Streptococcus pneumoniae y, recientemente, Neisseria gonorrhoeae, han desarrollado resistencia.

Ahora se ofrece una regla nemotécnica sencilla y divertida que le ayudará a memorizar y retener fácilmente todos estos datos farmacológicos.

Imagine una calle que es ancha en un extremo y muy estrecha en el otro.

Pondremos los fármacos de espectro estrecho justo en medio de la calle, que es algo estrecha.

Este grupo de fármacos estará representado por un "panda" artista que sostiene un bolígrafo (en inglés: pen) gigante que representa la penicilina.

Su dibujo representa las bacterias que trata esta clase de fármaco, e incluye un gran pastel en la parte inferior por el Streptococcus pyogenes.

En medio del pastel aparece el monstruo del Lago Ness, o Nessie, por la Neisseria meningitidis.

Hay un perico sentado en la cabeza de Nessie por las espiroquetas.

Al estar en la cabeza de Nessie, ayuda a recordar que es Neisseria meningitidis y no Neisseria gonorrhoeae.

Continuemos.

Los fármacos de amplio espectro sensibles a las betalactamasas, como la amoxicilina y la ampicilina, se caracterizan por su mayor espectro de actividad en comparación con, por ejemplo, la penicilina G.

Son eficaces contra una mayor variedad de bacterias Gram negativas, como Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis, que causan infecciones respiratorias y neumonía, Helicobacter pylori, que provoca úlceras pépticas, así como especies de Salmonella, Shigella y Listeria, que causan diarrea.

Listeria, en particular, es muy peligrosa para los bebés y las mujeres embarazadas, y puede provocar meningitis.

Esta clase se clasifica dentro de la categoría B para el embarazo, lo que significa que no se han encontrado riesgos para su uso durante el embarazo.

La amoxicilina, en particular, es el antibiótico de elección en las mujeres embarazadas.

Estos fármacos también pueden tratar las mismas bacterias Gram positivas que la penicilina, pero son menos potentes.

Otros miembros de este grupo, a veces llamados penicilinas de espectro extendido, son la piperacilina y la ticarcilina.

Cubren incluso más Gram negativos.

Fuentes

"Katzung & Trevor's Pharmacology Examination and Board Review,12th Edition" McGraw-Hill Education / Medical (2018)

"Rang and Dale's Pharmacology" Elsevier (2019)

"Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th Edition" McGraw-Hill Education / Medical (2017)

"Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: A consensus review of the microbiology, pathogenesis, and epidemiology with implications for prevention and management" The American Journal of Medicine (1993)

"Management of allergy to penicillins and other beta-lactams" Clinical & Experimental Allergy (2015)

"Penicillins" Drugs (1993)

"Antibiotic Resistance in Streptococcus pneumoniae" Clinical Infectious Diseases (1997)

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