Antimetabolitos para el tratamiento del cáncer

Los antimetabolitos son un grupo diverso de fármacos que se utilizan para el tratamiento de diversas enfermedades, como el cáncer, las infecciones y los trastornos autoinmunes.

En este vídeo, nos centramos en los antimetabolitos utilizados en el tratamiento del cáncer.

Durante la fase S del ciclo celular, la célula realiza la replicación del ADN.

El ADN está compuesto por una secuencia de desoxirribonucleótidos, y cada uno de ellos está formado por un grupo fosfato, un azúcar de cinco carbonos (como la desoxirribosa) y una nucleobase (que puede ser una pirimidina como la citosina o la timidina, o una purina como la adenina o la guanina).

La síntesis de nucleótidos comienza con la ribosa-5-fosfato, que es específica del ARN, y una enzima llamada ribosa fosfato pirofosfocinasa utiliza un ATP para eliminar dos grupos fosfato de ella, uniéndolos a la ribosa-5-fosfato y creando un fosforribosil pirofosfato, o PRPP.

La enzima ribosa fosfato pirofosfocinasa también se conoce como PRPP sintetasa porque cataliza la síntesis de PRPP.

El siguiente paso es elaborar pirimidinas.

El aminoácido glutamina, el bicarbonato y el agua se utilizan para formar una molécula llamada fosfato de carbamoilo, que luego se une al aspartato y juntos forman una molécula en forma de anillo llamada ácido carbamoil aspártico, que se deshidrata para crear una molécula llamada orotato.

A continuación, una enzima traslada la unidad de fosforribosa del PRPP al orotato para formar monofosfato de orotidina, o OMP.

La enzima UMP sintasa convierte el monofosfato de orotidina en monofosfato de uridina, o UMP.

Ese UMP es fosforilado dos veces por la nucleósido difosfato quinasa y se convierte en uridina trifosfato, o UTP.

Por último, la enzima CTP sintasa, convierte el trifosfato de uridina en trifosfato de citidina, o CTP.

La síntesis de la purina comienza con los aminoácidos glutamina, aspartato y glicina, junto con bicarbonato y formiato, que es el anión derivado del ácido fórmico.

Estos pasan por una vía de diez pasos y el resultado es el monofosfato de inosina, o IMP, que es una especie de purina genérica.

El IMP puede convertirse en AMP y GMP.

Los nucleótidos del ARN suelen estar en forma de monofosfato, pero para obtener nucleótidos de ADN deben estar en forma de difosfato, así que CDP, UDP, ADP y GDP.

A continuación, una enzima llamada ribonucleótido difosfato reductasa reduce la ribosa que contienen en desoxirribosa, creando dCDP, dUDP dADP y dGDP.

Ya solo es necesario que se pierda un grupo fosfato para que se formen dCMP, dUMP, dAMP y dGMP.

Pero falta algo: dTMP.

El ácido fólico, o vitamina B9, se convierte en ácido tetrahidrofólico, o THF.

El THF actúa como mediador y acepta un grupo "metileno" del aminoácido serina y lo transfiere al dUMP o monofosfato de desoxiuridina.

A continuación, una enzima llamada timidilato sintetasa puede convertir el dUMP en dTMP o monofosfato de desoximidina, y en ese momento ya se puede elaborar ADN.

Los anillos de pirimidina pueden degradarse completamente hasta convertirse en dióxido de carbono (CO2) y amoníaco (NH3), que pueden ser excretados por los pulmones y en la orina.

Por el contrario, los anillos de purina, o G y A, se degradan hasta convertirse en ácido úrico metabólicamente inerte, que se excreta en la orina.

Para que el GMP se convierta en ácido úrico, la enzima purina nucleósido fosforilasa le quita la ribosa y el fosfato, convirtiéndolo en guanina.

A continuación, otra enzima llamada guanasa elimina un grupo amino convirtiendo la guanina en xantina.

Finalmente, la enzima xantina oxidasa oxida la xantina, que se convierte en ácido úrico.

Por otro lado, para que el AMP se convierta en ácido úrico, primero la enzima AMP desaminasa le quita un grupo amino y lo convierte en IMP.

Después, la purina nucleósido fosforilasa elimina el fosfato y la ribosa del IMP, y se forma hipoxantina.

La hipoxantina es oxidada dos veces por la xantina oxidasa, primero para convertirse en xantina y, finalmente, en ácido úrico.

Esas moléculas intermedias de la degradación de las purinas, la guanina y la hipoxantina, pueden volver a convertirse en nuevos ácidos nucleicos a través de lo que se conoce como una vía de salvamento.

La enzima hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa, o HGPRT, devuelve la ribosa y el fosfato a la guanina para formar GMP, y a la hipoxantina para formar IMP.

Las células cancerosas se dividen constantemente, por lo que son muy sensibles a los fármacos citotóxicos que bloquean la síntesis del ADN.

La mala noticia es que muchas células normales del organismo, como las que recubren el tubo digestivo y las precursoras de las células sanguíneas y las plaquetas, también se dividen activamente, y esto explica por qué los fármacos contra el cáncer son tóxicos para estos tejidos.

Los antimetabolitos suelen interrumpir la vía responsable de la síntesis del ADN imitando las nucleobases o el ácido fólico, y así detienen la replicación del ADN y la proliferación celular.

Los fármacos que imitan a las purinas son la azatioprina y la cladribina, mientras que los que imitan a las pirimidinas son la citarabina y el 5-fluorouracilo.

Por último, están los análogos del ácido fólico como el metotrexato.

La azatioprina es el profármaco de la 6-mercaptopurina, o 6-MP.

Se convierte en 6-MP por la enzima tiopurina S-metiltransferasa, y parte de la 6-MP se convierte en 6-tioguanina o 6-TG.

Tanto la 6-MP como la 6-TG actúan como análogos de la purina y pueden conjugarse con la ribosa y luego fosforilarse para formar nucleótidos.

Estos nucleótidos pueden imitar a los normales e incorporarse al ADN, deteniendo su replicación.

Además, los metabolitos activos de la 6-MP inhiben dos importantes enzimas de la síntesis de las purinas: la PRPP sintetasa y la AMP desaminasa.

La PRPP sintetasa convierte la PRPP en IMP y la AMP desaminasa convierte el AMP en IMP, por lo que el resultado final es la disminución de la producción de IMP que, recordemos, es la purina genérica, por lo que se detiene la síntesis de nucleótidos.

Obsérvese también que el alopurinol, que es un fármaco contra la gota, inhibe la xantina oxidasa, que es la enzima que metaboliza la 6-MP, y cuando se utilizan conjuntamente la azatioprina y el alopurinol, la 6-MP aumenta hasta valores tóxicos.

Pasemos a las indicaciones.

La azatioprina se utiliza para el tratamiento de las leucemias, como la leucemia linfoblástica aguda, o LLA, y la leucemia mielógena crónica, o LMC.

Un efecto secundario importante de la azatioprina es la mielodepresión, que conduce a la pancitopenia.

Cuando se inhibe la síntesis de ADN, se produce anemia megaloblástica.

Esto y la mielodepresión son comunes a todos los antimetabolitos utilizados para el tratamiento del cáncer.

La disminución de los leucocitos produce inmunosupresión, aumento del riesgo de infecciones y reagudización de infecciones crónicas, como la hepatitis B y la infección por el virus del herpes zóster.

Otros efectos adversos graves son la toxicidad hepática que se manifiesta como colestasis, o disminución del flujo biliar, y la pancreatitis aguda.

Además, la azatioprina está contraindicada durante el embarazo debido a sus efectos teratógenos.

Los efectos tóxicos agudos de la azatioprina comprenden los trastornos gastrointestinales, como náuseas y vómitos.

La cladribina es otro análogo de las purinas que puede inhibir la proliferación del ADN a través de varios mecanismos.

La cladribina se fosforila a una forma de trifosfato que puede incorporarse a las cadenas de ADN recién sintetizadas.

También puede inhibir la ADN polimerasa, la enzima clave de la replicación del ADN.

En cualquier caso, la síntesis de ADN se detiene.

La cladribina también es resistente a la adenosina desaminasa, que es la enzima que normalmente degrada las purinas, por lo que puede alcanzar concentraciones muy altas en el interior de las células, lo que disminuye la síntesis de novo de purinas.

En cuanto a sus indicaciones, la cladribina es el fármaco de elección para la tricoleucemia y también puede utilizarse para otros tipos de leucemias.

Los efectos secundarios consisten en mielodepresión y anemia megaloblástica.

Vamos a hablar ahora del análogo de la pirimidina.

La citarabina se fosforila a Ara-CTP, un metabolito trifosfato, que se une e inhibe competitivamente la ADN polimerasa y, por lo tanto, la síntesis de ADN.

Está indicada para las neoplasias hematológicas como las leucemias y los linfomas.

El principal efecto secundario de la citarabina es la mielodepresión con anemia megaloblástica, igual que los análogos de las purinas.

El 5-fluorouracilo, o 5-FU, es un análogo de la pirimidina que interfiere en el ciclo del ácido fólico.

El 5-fluorouracilo se metaboliza en su forma activa, que es el 5-FdUMP, y forma un complejo con el THF.

Este complejo puede inhibir la timidilato sintasa, que normalmente se une al dUMP y lo convierte en dTMP.

La inhibición de la timidilato sintasa provoca una disminución de la síntesis de timidina, que es un componente del ADN.

Otros metabolitos activos del 5-fluorouracilo también pueden incorporarse al ADN y al ARN e inhibir su síntesis.

A diferencia de los otros antimetabolitos, el 5-fluorouracilo está indicado para los tumores sólidos y no para las neoplasias hematológicas.

Las indicaciones más comunes son el cáncer colorrectal y el de páncreas, pero también está indicado para el cáncer de cabeza y cuello, el de mama, el de ovarios, el de vejiga y el hepatocelular.

Además, el 5-fluorouracilo también puede aplicarse por vía tópica para el tratamiento del carcinoma basocelular.