Inhibidores de la síntesis de hormonas suprarrenales

Los inhibidores de la síntesis de hormonas suprarrenales o ISHS son un grupo de medicamentos que básicamente inhiben la síntesis de las hormonas suprarrenales, más concretamente el cortisol, una hormona glucocorticoide producida por la corteza suprarrenal.

Normalmente, el hipotálamo, situado en la base del cerebro, segrega la hormona liberadora de corticotropina, conocida como CRH, que estimula a la hipófisis para que segregue la hormona adrenocorticotrópica, conocida como ACTH.

La ACTH, entonces, viaja al par de glándulas suprarrenales, en la parte superior de cada riñón, donde se dirige específicamente a las células de la corteza suprarrenal.

Como resultado, las células adrenocorticales captan el colesterol de la sangre, y también se estimula una enzima llamada desmolasa de colesterol dentro de estas células, que convierte el colesterol en pregnenolona.

A continuación, otra enzima, la 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa (o 3 beta HSD), convierte parte de esta pregnenolona en progesterona.

La síntesis de cortisol comienza cuando la pregnenolona y la progesterona pasan a la zona fascicular.

La enzima 17 alfa-hidroxilasa convierte la pregnenolona en 17 alfa-hidroxiprenolona y la progesterona en 17 alfa-hidroxiprogesterona.

La 17 alfa hidroxipregnenolona se transforma entonces en 17 alfa hidroxiprogesterona por la acción de la enzima 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa.

Después, toda la 17 alfa hidroxiprogesterona se convierte en 11 desoxicortisol por la intervención de la enzima 21 hidroxilasa.

El 11 desoxicortisol se transforma finalmente en cortisol mediante la enzima 11 beta-hidroxilasa.

El cortisol también se conoce como hormona del estrés.

En momentos de estrés, el organismo necesita una alta cantidad de sustratos energéticos a su alrededor, por lo que el cortisol aumenta la gluconeogénesis, entendida como la síntesis de nuevas moléculas de glucosa; la proteólisis, que es la descomposición de las proteínas, y la lipólisis, o descomposición de las grasas.

El cortisol también ayuda a mantener la presión arterial al aumentar la sensibilidad de los vasos sanguíneos periféricos a las catecolaminas (epinefrina y norepinefrina), con lo que se estrecha la luz de los vasos sanguíneos.

El cortisol ayuda a amortiguar la respuesta inflamatoria e inmunitaria reduciendo la producción y liberación de mediadores inflamatorios, como las prostaglandinas y las interleucinas, e inhibiendo además la proliferación de los linfocitos T.

Por último, los receptores de cortisol están presentes en el cerebro, donde su efecto total aún no está claro, si bien podría influir en aspectos como el estado de ánimo y la memoria.

Por su parte, en el síndrome de Cushing existe un aumento de los niveles de cortisol durante un largo período de tiempo.

Esto podría deberse a la enfermedad de Cushing, causada por un adenoma hipofisario benigno que segrega demasiada ACTH.

Como otra causa se ha señalado a los carcinomas adrenocorticales, que producen cortisol en exceso.

El exceso de cortisol provoca una grave degradación de los músculos y de la piel, que son las principales reservas de proteínas del organismo.

Los huesos también se descomponen, lo que podría conducir a osteoporosis.

Asimismo se elevan los valores de glucosa en la sangre, con un consiguiente aumento de las concentraciones de insulina.

Entre sus muchas acciones, la insulina se dirige preferentemente a los adipocitos o células grasas del centro del cuerpo, en torno a la cintura y en las nalgas.

En esas células, la insulina activa la lipoproteína lipasa, una enzima que ayuda a esos adipocitos a acumular más moléculas de grasa.

El resultado es la obesidad central, que se produce por la acumulación de grasa en el abdomen, la joroba de bisonte, por acumulación entre los hombros, y la facies lunar, en la cara.

El exceso de cortisol también amortigua la respuesta inflamatoria e inmunitaria, haciendo que los individuos sean más susceptibles a las infecciones.

Por tanto, sea cual sea la causa, el problema es el alto valor de las concentraciones de cortisol.

Así pues, para resolver todos estos problemas es preciso disminuir el nivel de cortisol en el organismo.

Es posible hacerlo inhibiendo la síntesis de cortisol con la ayuda de inhibidores de la síntesis de hormonas suprarrenales, o ISHS, como el ketoconazol, la aminoglutetimida, la metirapona y el etomidato.

Si estos medicamentos fallan, también pueden destruirse las células adrenocorticales con mitotano.

Comencemos con el Ketoconazol, un medicamento antifúngico que también se utiliza como tratamiento de primera línea para el síndrome de Cushing.

Se toma por vía oral y actúa inhibiendo varias enzimas importantes en la síntesis de los esteroides suprarrenales.

En primer lugar, inhibe la enzima llamada desmolasa del colesterol; así impide la conversión del colesterol en pregnenolona.

De este modo, el ketoconazol reduce la síntesis de todas las hormonas suprarrenales A continuación, el ketoconazol inhibe la enzima 17α-hidroxilasa, bloqueando la conversión de pregnenolona en 17-hidroxiprenolona y la de progesterona en 17-hidroxiprogesterona.

En última instancia, esto da lugar a una disminución de la síntesis de cortisol.

Por último, el ketoconazol inhibe la enzima 17,20-liasa, con lo que reduce finalmente la síntesis de andrógenos.

El efecto antiandrogénico es particularmente útil para los carcinomas de la corteza suprarrenal, que se asocian a una mayor producción de todas las hormonas de la corteza suprarrenal, como el cortisol y los andrógenos.

Otras indicaciones del ketoconazol son el cáncer de mama y de próstata; pero es importante señalar que también puede utilizarse para reducir los síntomas androgénicos, como el hirsutismo, o el crecimiento excesivo de vello facial, y el acné, en personas con síndrome de ovario poliquístico (SOP).

Los principales efectos secundarios del ketoconazol son náuseas, vómitos, hepatotoxicidad, disminución de la libido y sedación.

También es teratogénico, por lo que no debe administrarse durante el embarazo.

Por último, es importante tener en cuenta que el ketoconazol es un potente inhibidor del CYP3A4; por lo tanto, el uso concomitante de ketoconazol y de medicamentos que son metabolizados por esta enzima puede conducir a la disminución de su metabolismo, al aumento de las concentraciones en sangre y a posible toxicidad.